2017《臨床藥理學(xué)》考點(diǎn)解析：藥物臨床試驗

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　　1、藥物臨床試驗概述

　　(1)※概念 ：指任何在人體(病人或健康志愿者)進(jìn)行藥品的系統(tǒng)性研究，以證實(shí)或揭示試驗用藥品的作用、不良反應(yīng)/或試驗用藥品的吸收、分布、代謝和排泄，目的是確定試驗用藥品的療效與安全性

　　(2)目的： 確定試驗用新藥的有效性和安全性

　　(3)內(nèi)容：臨床試驗、生物等效性試驗

　　2、 臨床試驗受試者權(quán)益的保障：知情同意書、倫理委員會

　　3、 ※※我國關(guān)于藥物的臨床試驗的分期

　　(1)新藥的臨床研究包括臨床試驗和生物等效性試驗。

　　(2)新藥的臨床試驗分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期。

　　Ⅰ期新藥臨床試驗

　　Ⅰ期新藥臨床試驗初步的臨床藥理學(xué)及人體安全性評價試驗，是新藥臨床試驗的起始階段。

　　觀察人體對于新藥的耐受程度和藥物代謝動力學(xué)，為制定給藥方案提供依據(jù)。

　　內(nèi)容為藥物耐受性試驗與藥代動力學(xué)研究。

　　試驗對象為健康志愿者(20~30例)

　　Ⅱ期新藥臨床試驗

　　Ⅱ期新藥臨床試驗隨機(jī)盲法對照臨床試驗。

　　對新藥有效性及安全性作出初步評價，推薦臨床給藥劑量。

　　治療作用初步評價階段，試驗對象為病人(100例)。

　　其目的是初步評價藥物對目標(biāo)適應(yīng)癥患者的治療作用和安全性，也包括為III期臨床試驗研究設(shè)計和給藥劑量方案的確定提供依據(jù)。

　　此階段的研究設(shè)計可以根據(jù)具體的研究目的，采用多種形式，包括隨機(jī)盲法對照臨床試驗。

　　試驗設(shè)計的“四性原則”

　　Ⅲ期新藥臨床試驗

　　擴(kuò)大的多中心臨床試驗。

　　應(yīng)遵循隨機(jī)對照原則。進(jìn)一步評價有效性、安全性。

　　治療作用確證階段。

　　其目的是進(jìn)一步驗證藥物對目標(biāo)適應(yīng)癥患者的治療作用和安全性，評價利益與風(fēng)險關(guān)系，最終為藥物注冊申請獲得批準(zhǔn)提供充份的依據(jù)。

　　試驗一般應(yīng)為具有足夠樣本量的隨機(jī)盲法對照試驗。

　　應(yīng)在II期臨床試驗之后，新藥申報生產(chǎn)前完成。

　　病例數(shù)：試驗組≥300例。

　　單一適應(yīng)證：隨機(jī)對照100對，另200例開放試驗

　　2種以上適應(yīng)證：隨機(jī)對照200對，另有100例開放試驗

　　Ⅳ期新藥臨床試驗

　　新藥上市后監(jiān)測。

　　在廣泛使用條件下考察療效和不良反應(yīng)(注意罕見不良反應(yīng))。

　　開放試驗，不要求設(shè)對照組，但根據(jù)需要可進(jìn)行小樣本隨機(jī)對照試驗。病例數(shù)：>2000例

　　1、※GCP定義：藥物臨床試驗全過程的標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定，包括方案設(shè)計、組織、實(shí)施、檢查、稽查、記錄、分析總結(jié)和報告全過程，以保證藥物臨床試驗過程規(guī)范，保護(hù)受試者的權(quán)益和保障其安全，保證藥物臨床試驗資料完整、準(zhǔn)確、公正，結(jié)果科學(xué)可靠。

　　2、※知情同意書的主要內(nèi)容：應(yīng)包括藥物臨床試驗的基本信息、受傷害的受試者獲得治療與賠償?shù)臋?quán)利、受試者參與研究的利益與風(fēng)險等。

　　3、倫理委員會應(yīng)由多學(xué)科背景的人員組成，至少5人，倫理審查會議嚴(yán)格執(zhí)行回避制度，與受審臨床試驗項目相關(guān)的委員不能參加會議。

　　4、化學(xué)藥品六類、已有質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的藥品只需要做生物利用度實(shí)驗和生物等效性實(shí)驗

　　5、SOP(藥物臨床試驗標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程)

　　6、藥物臨床試驗設(shè)計的原則：代表性原則、重復(fù)性原則、隨機(jī)性原則、合理性原則

　　一、 ※藥物臨床試驗設(shè)計原則及分類是什么?

　　答：藥物臨床試驗設(shè)計的原則：代表性原則、重復(fù)性原則、隨機(jī)性原則、合理性原則

　　試驗設(shè)計分類

　　1、 對照試驗設(shè)計

　　(1) 安慰劑對照(陰性對照)：

　　※①安慰劑的藥理效應(yīng)¾劑量效應(yīng)相關(guān)性②安慰劑的不良反應(yīng)¾ 劑量效應(yīng)相關(guān)性

　　(2) 陽性對照：臨床試驗對照藥品應(yīng)當(dāng)是已在國內(nèi)上市銷售的藥品

　　(3) 平行對照：是進(jìn)行探索性和確證性臨床試驗最簡單、常用

　　(4) 交叉對照：用于比較、觀察兩個試驗階段、兩種試驗藥物的同一種藥物兩種或多種不同配方的臨床療效(如生物等效性或臨床等效性試驗)，常用2X2交叉設(shè)計

　　2、 隨機(jī)試驗設(shè)計

　　(1)單純隨機(jī)(擲幣法、隨機(jī)數(shù)字表法)

　　(2)區(qū)組隨機(jī)(區(qū)組隨機(jī)表)

　　(3分層分段均衡隨機(jī)

　　3、盲法試驗設(shè)計

　　分類：雙盲、單盲、三盲、雙盲雙模擬

　　⑴雙盲法的目的是為了排除病人及醫(yī)務(wù)人員主觀偏因?qū)υ囼灲Y(jié)果的影響

　　⑵單盲法，僅對病人保密而不對醫(yī)生保密

　　‚臨床試驗中以雙盲法作為優(yōu)先選擇的方法。

　　二、※簡述藥物臨床試驗的分期和內(nèi)容

　　三、※如何設(shè)計新藥耐受性試驗?

　　答：1、單次給藥耐受性試驗

　　(1)受試者：健康成人(18~40歲)，從初始劑量到最大劑量間設(shè)5組，一般5~8人/組，低劑量2~4人/組，接近治療量6~8人/組

　　(2)劑量設(shè)計：①最小劑量的計算：以藥效結(jié)果計算：按二種動物的EDmin 的1/60

　　從LD50 結(jié)果計算：用二種動物的LD50 的1/600

　　從長期毒性結(jié)果計算：二種動物出現(xiàn)毒性劑量的1/60

　　從同類藥物臨床治療量的1/60開始

　　②最大劑量：相應(yīng)或高于臨床劑量高限，事先設(shè)定好最大的劑量組，但實(shí)際未給出耐受量，可以將此最大劑量定為最大劑量

　　③劑量遞增：n、2n、3n、5n、7n，以后為前一劑量的1/3

　　(3)觀察指標(biāo)：癥狀體征、實(shí)驗室檢查、特殊檢查

　　2、多次給藥耐受性試驗：

　　四、※如何設(shè)計新藥的藥代動力學(xué)試驗?

　　答：1、單次給藥藥代動力學(xué)研究：(1)劑量：低、中、高三種劑量，每個劑量組8~12人

　　(2)采血點(diǎn)：吸收相2~3個點(diǎn)、分布相3~4個點(diǎn)、消除相4~5個點(diǎn)，全程采血不少于11個點(diǎn)

　　(3)檢測方法：以靈敏專一的檢測技術(shù)，測定藥代動力學(xué)參數(shù)

　　2、多次給藥藥代動力學(xué)： (1)劑量：1個或數(shù)個劑量

　　(2)采血點(diǎn)：達(dá)穩(wěn)態(tài)測三次谷濃度，最后同單次給藥

　　(3)檢測方法：以靈敏專一的檢測技術(shù)，測定藥代動力學(xué)參數(shù)

　　五、※如何設(shè)計生物等效性試驗?

　　答：生物等效性是指一種藥物的不同制劑，在相同實(shí)驗條件下以相同劑量作用于人體，其吸收程度和速度無顯著性差異。

　　(1)采用隨機(jī)分組、雙交叉設(shè)計，確保兩種制劑的實(shí)驗條件相同

　　(2)吸收程度和吸收速度的差異，分別以兩種制劑的AUC、Cmax和tmax進(jìn)行比較

　　(3)通常意義的生物等效性研究是指用生物利用度研究方法，以藥動學(xué)參數(shù)為終點(diǎn)指標(biāo)，根據(jù)預(yù)先確定的等效標(biāo)準(zhǔn)和限度進(jìn)行的比較研究

　　(4)在藥動學(xué)方法不可行時，也可考慮臨床綜合療效、藥效學(xué)指標(biāo)或體外試驗指標(biāo)等進(jìn)行比較性研究，但需要充分證明所采用方法的科學(xué)性和可比性

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