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2024年初級中藥師中藥制劑學考點：液體藥劑
導語：液體藥劑系指藥物分散在適宜的分散介質中制成的液體形態的藥劑。可供內服或外用。液體藥劑中的藥物可以以分子狀態或微粒狀態分散在介質中，從而形成均相的液體藥劑或非均相的液體藥劑。
一、 概述：
1、液體藥劑的含義與特點
含義：是藥物分散在液體介質中所制成的供內服或外用的一類制劑。
特點：分散度大，吸收快，作用迅速；給藥途徑多；濃度可控、易分劑量、便于服用、適于兒童和老年患者。但穩定性差、運輸不便。
2、液體藥劑的分類
(1)按分散系統分為：
真溶液： 粒徑小于1nm
膠體溶液： 粒徑為1～100nm (高分子溶液和溶膠)
乳濁液：粒徑為0.1～100μm
混懸液：粒徑為0.5～10μm
溶膠、乳濁液和混懸液均屬非均相分散體系。
(2)按給藥途徑分：內服液體藥劑，外用液體藥劑，注射用液體藥劑。
二、表面活性劑
(一)表面活性劑的含義與特點
1、含義：凡是能夠顯著降低兩相間表面張力的物質
2、組成：長鏈的有機化合物，同時含有極性的親水基團和非極性親油基團
3、特點：表面活性劑分子會自動富集到溶液表面并產生定向排列，在溶液中形成正吸附，改變液體的表面性質，降低表面張力。
(二)表面活性劑的基本性質
1、膠束和臨界膠束濃度
表面活性劑在水溶液中達到一定濃度后，表面活性分子急速地聚集形成分子或離子的締合體，稱為膠束或膠團。盡管其濃度繼續增加，但其降低表面張力的能力已不再明顯增強。表面活性劑在溶液中開始締合形成膠團時的濃度稱為臨界膠團濃度(CMC)。臨界膠團濃度的大小與其結構和組成有關，同時受溫度、pH以及電解質等外部條件的影響。
2、親水親油平衡值(HLB值)指表面活性劑分子中兩種基團的親水性和親油性的強弱的平衡值。
表面活性劑的HLB值愈高，其親水性愈強；HLB值愈低，其親油性愈強。
不同用途的表面活性劑要求不同的HLB 值，如水溶液中增溶劑的HLB 值的最適范圍為15～18以上；O/W 型乳化劑的HLB 值為8～16；W/O型乳化劑的HLB 值為3～8；潤濕劑的HLB 值為7～9，消泡劑的為0.8～3，去污劑13～16等。
3、起曇和曇點
定義：通常表面活性劑的溶解度隨溫度升高而加大，但某些含聚氧乙烯基的非離子型表面活性劑的溶解度開始隨溫度升高而加大，當達到某一溫度時，其溶解度急劇下降，使溶液出現混濁或分層，但冷卻后又恢復澄明。這種由澄清變成混濁或分層的現象稱為起曇。該轉變溫度稱為曇點。
原因：由于含聚氧乙烯基的表面活性劑與水所形成的氫鍵在溫度升高到曇點后斷裂，從而導致溶解度急劇下降，出現混濁或分層。冷卻后氫鍵重新形成，恢復澄明。
表面活性劑的曇點可因鹽類或堿性物質的加入而降低。含有起曇現象表面活性劑的制劑，應注意加熱滅菌溫度對制劑穩定性的影響。
4、表面活性劑的毒性
陽離子型表面活性劑的毒性一般最大，其次是陰離子型表面活性劑，非離子型表面活性劑的毒性最小。
陽離子型和陰離子型的表面活性劑還有較強的溶血作用。非離子型表面活性劑的溶血作用一般比較輕微，其中聚山梨酯類表面活性劑的溶血作用通常較其他含聚氧乙烯基的表面活性劑更小。
(三)常用的表面活性劑
1、陰離子型表面活性劑
(1)高級脂肪酸鹽(肥皂類)：通式(RCOO_)nMn+ 常用烴鏈再C11～C18 之間，以硬脂酸、油酸、月桂酸等常用。有堿金屬皂、堿土金屬皂和有機胺皂等。
特點：具有良好的乳化能力，但容易被酸破壞，堿土金屬皂還可被鈣、鎂鹽等破壞，電解質可使之鹽析；有一定的刺激性，一般只用于外用制劑。
(2)硫酸化物：主要是硫酸化油和高級脂肪醇的硫酸酯類，分子通式為ROSO3-M+，其中高級醇烴鏈R在C12～ C18 之間。
①硫酸化蓖麻油，俗稱土耳其紅油，為無刺激性的去污劑和潤濕劑，也可用于揮發油或水不溶性殺菌劑的增溶；
②高級脂肪醇硫酸酯類，常用的有十二烷基硫酸鈉(又名"月桂醇硫酸鈉")、十六烷基硫酸鈉(又名"鯨蠟醇硫酸鈉")、十八烷基硫酸鈉(又名"硬脂醇硫酸鈉")等。
特點：乳化性很強，并較肥皂類穩定，主要用作外用軟膏劑的乳化劑。
(3)磺酸化物 常用的有：
①脂肪族磺酸化物，如二辛基琥珀酸磺酸鈉(商品名"阿咯索——18")等；
②烷基芳基磺酸化物，如十二烷基苯磺酸鈉，廣泛用作洗滌劑。
2、陽離子型表面活性劑
本類起表面活性作用的部分是陽離子。如苯扎氯銨(潔爾滅)、苯扎溴銨(新潔爾滅)、氯化(溴化)十六烷基吡淀等。
特點：水溶性大，在酸性或堿性溶液中均較穩定，除具有良好的表面活性外，還具有很強的殺菌作用，因此主要用于殺菌和防腐。
3、兩性離子型表面活性劑
本類表面活性劑的分子結構中同時具有正、負電荷基團，從而具有陰、陽離子表面活性劑結合在一起的特性。
特點：在堿性介質中呈陰離子型表面活性劑的性質，起泡性好，去污力強；在酸性介質呈陽離子型表面活性劑的性質，殺菌力很強。
(1)天然的兩性離子型表面活性劑 常用的是卵磷脂。不溶于水，對油脂的乳化能力強，可制得乳滴細小而不易破壞的乳劑，可用于制備注射用乳劑。
(2)合成的兩性離子型表面活性劑 有氨基酸型和甜菜堿型 由胺鹽構成的為氨基酸性，季銨鹽構成的為甜菜堿型。氨基酸型在等電點親水性弱，可沉淀。甜菜堿型不論在酸性、堿性或中性均易溶，等電點無沉淀。
4、非離子型表面活性劑 在水中不解離，親水基團主要是聚氧乙烯基和多元醇的羥基，親油基團是長鏈脂肪酸(醇)以及烷基或芳基的等。
特點：毒性和溶血作用較小，不解離、不易受電解質和溶液pH 的影響，能與大多數藥物配伍應用，因而應用廣泛，可供外用和內服，部分品種可用于注射劑。
(1)脂肪酸山梨坦類 商品名為司盤類(Spans)。
本類表面活性劑親油性較強，常用作W/O型乳劑的乳化劑或O/W型乳劑的輔助乳化劑。
(2)聚山梨酯類 商品為吐溫類(Tweens)。
由于分子中含有大量親水性的聚氧乙烯基團，故其親水性顯著增強，成為水溶性表面活性劑，主要用作O/W型乳劑的。
(3)聚氧乙烯脂肪酸酯類 它們的水溶性和乳化性很強，常用作O/W 型乳劑的乳化劑。如賣澤類表面活性劑。
(4)聚氧乙烯脂肪醇醚類 商品名為芐澤類。常用的品種有西土馬哥(由聚乙二醇與十六醇縮合而成)。常用作乳化劑和增溶劑
(5)聚氧乙烯-聚氧丙烯共聚物 常用的有普朗尼克類，如普朗尼克F-68(泊洛沙姆188)。是良好的乳化劑，亦可用作潤濕、分散等用途。
(四)表面活性劑在藥劑學中的應用
(一)增溶
(二)乳化
(三)潤濕
(四)起泡與消泡
(五)去污
(六)其他 用作中藥有效成分的輔助浸提、片劑的輔助崩解或潤滑、混懸劑的助分散和助懸以及軟膏基質和栓劑基質的組成等。
三、增加藥物溶解度的方法
(一)增溶
增溶的原理
溶液中表面活性劑分子的疏水基團相互吸引、締合形成膠團。被增溶藥物根據其極性大小，以不同方式與膠團結合，進入膠團的不同部位，而使藥物的溶解度增大。
影響增溶的因素有：
1.增溶劑的性質、用量及使用方法
增溶劑的使用方法影響增溶效果。通常宜將增溶劑被增溶藥物混合均勻，最好使藥物溶解，然后再用溶劑分次稀釋至規定體積。
2.被增溶藥物的性質 被增溶藥物的同系物中，藥物的相對分子質量愈大，被增溶量通常愈小。
3.溶液的pH及電解質等
pH：溶液的pH增大，有利于弱堿性藥物的增溶，溶液的pH減小，有利于弱酸性藥物的增溶。
(二)助溶
一些難溶于水的藥物由于第二種物質的加入而使其在水中溶解度增加的現象，稱為助溶。加入的第二種物質稱為助溶劑。
機理：難溶性藥物與助溶劑形成可溶性絡合物、有機分子復合物以及通過復分解反應生成可溶性鹽類。
(三)制成鹽類 弱酸弱堿類藥物，制成鹽類增加其溶解性。
(四)應用混合溶劑 有時溶質在混合溶劑中的溶解度要比在各單一溶劑中的溶解度大，這種現象稱為潛溶性，具有潛溶性的混合溶劑稱為潛溶劑。
常由乙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇400與水等組成。
四、各類液體藥劑
(一)真溶液型液體藥劑
真溶液型液體藥劑系指藥物以小分子或離子形式分散于分散介質中形成的供內服或外用的均相液體制劑。常用溶劑為水、乙醇、脂肪油等。屬于真溶液的劑型有溶液劑、芳香水劑(露劑)、醑劑、甘油劑等。
特點：分散度大，吸收快，作用迅速，體系穩定
(二)膠體溶液型液體藥劑
1、概述
膠體溶液型液體藥劑系指質點大小在1～100nm 范圍的分散相分散于分散介質中形成的液體制劑。分散介質大多為水，少數為非水溶液。
1.高分子溶液 又稱為親水膠體，高分子化合物以單分子形式分散于分散介質中形成的均相體系，為熱力學穩定體系。如：胃蛋白酶、阿拉伯膠等。
明膠、瓊脂等在溫熱條件下為粘稠、可流動的液體，溫度低時，呈鏈狀分散的高分子化合物形成網狀結構，成為不流動的半固體，稱為凝膠。
2.溶膠 分散相質點以多分子聚集體(膠體微粒)分散于液體介質中形成的膠體分散體系稱為溶膠，又稱為疏液膠體。屬于高度分散的熱力學不穩定體系。但具有動力學穩定性。外觀澄明，但具有乳光。
(三)乳濁液型液體藥劑
1、含義 兩種互不相溶的液體經乳化制成的粒徑大多在0.1～100μm之間的非勻相分散體系的液體藥劑，也稱乳劑。分散相以細小液滴的形式分散于分散介質中。又稱為不連續相或內相，分散介質又稱為連續相或外相。乳劑兩種基本類型：水相為外相，油相為內相的稱為水包油(O/W)，油相為外相，水相為內向，稱為油包水(W/O)。
2、特點 液滴分散度大，藥物吸收快，作用迅速；外用乳劑能改善藥物對皮膚、粘膜的滲透性；靜脈注射用乳劑注射后分布較快，有靶向性，藥效高。
3、常用乳化劑
(1)合成乳劑：常用表面活性劑，乳化能力強，性質較穩定
(2)天然乳化劑：大多數表面活性較小；多數有較大的黏度，能增加乳劑的穩定性。 常用的有：
①阿拉伯膠，O/W 型乳化劑；
②磷脂，包括卵磷脂或大豆磷脂，O/W 型乳化劑，乳化能力有較強，一般用量1%～3%。純品用于注射用乳劑。
③西黃著膠，O/W型乳化劑。
4、乳化劑的選用要求
乳化劑的選用應根據分散相與分散介質的性質、乳劑的類型及其穩定性等綜合考慮。
(1)安全無毒性，刺激性小。
(2)應具有不同類型乳劑所要求的HLB值。
HLB混合乳化劑=(WA·HLBA+WB·HLBB)/(WA+WB)
例如：45%的司盤-60(HLB=4.7)和55%吐溫-60(HLB=14.9)，混合的HLB
HLB混合=4.7*0.45+14.9*0.55/0.45+0.55=10.31
陰陽離子表面活性劑不得混合使用，同樣，與藥物具有相反電荷的離子型表面活性劑也不能混合使用。
5、乳劑的穩定性
乳劑屬于熱力學不穩定的非均相體系，由于分散體系及外界條件的影響，常常導致乳劑分層、絮凝、轉相、破裂以及酸敗等。
(1)分層：乳劑放置后出現的分散相粒子上浮或下沉的現象。產生原因主要是由于分散相與分散介質之間存在密度差異。減小密度差，增加分散介質的黏度，可以減慢分層速度。
(2)絮凝 分散相的液滴發生可逆的聚集現象。它的產生與分散相液滴表面電荷的減少有關，乳劑中加入電解質或離子型乳化劑均可能影響液滴帶電荷情況。
(3)轉相 由于某些條件的變化而使乳劑類型改變的現象，主要由乳化劑的性質改變引起。
(4)破裂 乳劑中液滴聚集后乳化膜破裂，液滴合并，并與分散介質分離成不想混溶的兩層。導致乳劑破裂的主要原因是乳化劑的穩定性被破壞。
(5)酸敗 乳劑受外界因素或微生物作用，使體系中油或乳化劑發生變質的現象。可加入抗氧劑或防腐劑。
(四)混懸液型液體藥劑
1、含義與特點
混懸液型液體藥劑系指難溶性固體藥物以微粒狀態分散在液體介質中形成的非勻相液體制劑，也包括干混懸劑，即難溶性固體藥物與適宜輔料制成粉末狀物或顆粒狀物，臨用時加水振搖即可分散(或崩散)成混懸液的液體制劑。混懸液微粒粒徑一般為0.5～10μm，小者可為0、1μm，大者可為50μm。分散介質大多為水。屬于粗分散體系。
適宜于制成混液型液體藥劑的藥物有：
①治療劑量在給定的溶劑體積內不能全部溶解的難溶性藥物；
②兩種溶液混合時藥物的溶解度降低而析出固體微粒；
③為了發揮長效作用。
為了安全用藥，毒性藥物或劑量小的不宜制成混懸液。混懸液型液體藥劑用時振搖勻以確保服用劑量的準確。
2、混懸液型液體藥劑的穩定劑
(1)潤濕劑 適用于疏水性藥物制備混懸液，常用的潤濕劑是HLB值在7～9的表面活性劑。聚山梨酯類，司盤類
(2)助懸劑 能增加分散介質的黏度，降低微粒的沉降速度；含能被藥物微粒吸附在表面形成機械性或電性保護膜，防止微粒間互相聚集或產生晶型轉變。
①低分子助懸劑，如甘油、糖漿等；
②高分子助懸劑 天然——阿拉伯膠，用量5%～15%；西黃芪膠，0.5%～1%；瓊脂0.3～0.5%等合成——甲基纖維素，羧甲基纖維素，羥乙基纖維素、聚維酮、聚乙烯醇等，一般用0.3～0.5%
③硅酸類，如膠體二氧化硅、硅酸鋁、硅皂土等。
④觸變膠
(3)絮凝劑與反絮凝劑 加入適量的電解質可使混懸微粒Zeta 電位降低到一定的程度，微粒形成疏松的絮狀聚集體，使混懸劑處于穩定狀態。形成絮狀聚集體的過程稱為絮凝，加入的電解質稱為絮凝劑。絮凝沉降振蕩后恢復混懸狀態；加入電解質可使混懸微粒Zeta 電位升高，阻礙微粒之間的碰撞聚集，此過程稱為反絮凝，起反絮凝作用的電解質稱為反絮凝劑。
同一電解質因用量不同，可起絮凝作用或反絮凝作用。
液體藥劑產品特點
1 、液體藥劑的優點：
①藥物在介質中的分散度大，與人體的接觸面積大，故吸收快，起效迅速，生物利用度較高。
②可避免局部藥物濃度過高，從而減少某些藥物對人體的刺激性。
③給藥途徑多，既可用于內服，亦可外用于皮膚、粘膜和人體腔道。
④便于分取劑量。
⑤用藥方便，特別適用于嬰幼兒和老年患者。
2 、 液體藥劑的缺點：
①藥物分散度大，同時受分散介質的影響，化學穩定性較差，易引起藥物的分解失效。
②水性液體藥劑易霉敗，需加入防腐劑。
③非均相液體藥劑存在不穩定的傾向。
④體積較大，攜帶、運輸、貯存不方便。
液體藥劑分類
1、按分散系統分類
（1）均相(單相) 液體制劑：藥物以分子、離子形式分散在液體分散介質中(真溶液)。屬于熱力學和動力學穩定體系。
（2）非均相(多相) 液體制劑：藥物是以微粒或液滴的形式分散在液體分散介質中。屬于熱力學、動力學不穩定體系。
2、按給藥途徑分類
⑴內服液體藥劑
⑵外用液體藥劑
①皮膚用液體藥劑
②五官科用液體藥劑
③直腸、陰道、尿道用液體藥劑
液體藥劑質量要求
1.溶液型應澄明，乳濁液型或混懸液型的分散相小而均勻，振搖時可均勻分散；
2.分散介質最好用水；其次為乙醇，最后考慮其他毒性較小的有機溶劑；
3.濃度準確、質量穩定、久貯不變；
4.內服的應適口，外用的無刺激性；
5.制劑本身具有一定的防腐能力；
6.包裝容器大小適宜，便于病人服用。
液體藥劑常用溶劑
要求：化學性質穩定，毒性小、成本低、無嗅味、且有一定的防腐能力，不妨礙主藥作用和含量測定。
分類：極性溶劑、非極性溶劑
1.極性溶劑：
水：蒸餾水和精制水，制劑易霉變，加防腐劑
乙醇：有生理作用，防腐，易燃
甘油：滋潤、延長藥效、減少刺激、常用于外用制劑中作保濕劑，30%以上的甘油有防腐能力。
丙二醇：促滲透，無刺激性，有辛辣味
聚乙二醇：有穩定作用、能增加皮膚的柔韌性，而且具有保濕作用。
二甲基亞砜（DMSO）：萬能溶劑，促進皮膚滲透，有刺激性
2.非極性溶劑：溶解非極性藥物
脂肪油
液體石蠟
醋酸乙酯
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