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公衛(wèi)執(zhí)業(yè)醫(yī)師考點：毒性參數(shù)和安全限值
毒性(toxicity)：又稱生物有害性，一般是指外源化學物質(zhì)與生命機體接觸或進入生物活體體內(nèi)后，能引起直接或間接損害作用的相對能力，或簡稱為損傷生物體的能力。也可簡單表述為，外源化學物在一定條件下?lián)p傷生物體的能力。
毒性參數(shù)分為兩類——一類是毒性上限參數(shù)，是在急性毒性試驗中以死亡為終點的各項毒性參數(shù);另一類為毒性下限參數(shù)，即觀察到有害作用最低水平及最大無有害作用的劑量
致死劑量或濃度
⑴絕對致死劑量LD100——指引起一組受試實驗動物全部死亡的最低劑量或濃度。由于一個群體中，不同個體之間對外源化學物的耐受性存在差異，所以表示一種外源化學物的毒性高低或?qū)Σ煌庠椿瘜W物的毒性進行比較時，一般不用絕對致死量，而采用半數(shù)致死量(較少受個體耐受程度差異的影響，較為穩(wěn)定)
⑵半數(shù)致死劑量——指引起一組受試實驗動物半數(shù)死亡的劑量或濃度。常用以表示急性毒性的大小，LD50越小，表示外源化學物的毒性越強
⑶最小致死劑量LD01——是指一組受試實驗動物中，僅引起個別動物死亡的最小劑量或濃度。
⑷最大非致死劑量或濃度LD0——指一組受試實驗動物中，不引起動物死亡的最大劑量或濃度。
觀察到有害作用的最低水平LOAEL——在規(guī)定的暴露條件下，通過實驗和觀察，一種物質(zhì)引起機體(人或?qū)嶒瀯游?某種有害作用的最低劑量或濃度，此種有害改變與同一物種、品系的正常機體是可以區(qū)別的
未觀察到有害作用水平NOAEL——在規(guī)定能夠暴露條件下，通過實驗和觀察，一種外源化學物不引起機體可檢測到的有害作用的最高劑量或濃度。比noael高一個劑量組的實驗劑量就是loael
觀察到的最低水平——在規(guī)定的暴露條件下，通過實驗和觀察，與適當?shù)膶φ諜C體比較，一種物種引起機體某種作用(非有害作用，如治療作用)的最低劑量或濃度
未觀察到作用水平——在規(guī)定的暴露條件下，通過實驗和觀察，與適當?shù)膶φ阵w比較，一種物質(zhì)不引起機體任何作用(有害作用或非有害作用)的最高劑量或濃度
閾值——指一種物質(zhì)使機體(人或?qū)嶒瀯游?開始發(fā)生效應的劑量或濃度。
安全限值——是指為保護人群健康，對生活和生產(chǎn)環(huán)境和各種介質(zhì)中與人群身體健康有關(guān)的各種因素所規(guī)定的濃度和暴露時間的限制性量值，在低于此種濃度和暴露時間內(nèi)，根據(jù)現(xiàn)有知識，不會觀察到任何直接和(或)間接的有害作用。動物試驗外推到人通常有三種基本方法——利用不確定系數(shù)(安全系數(shù))，利用藥動學外推，利用數(shù)學模型
急性毒作用帶——為半數(shù)致死劑量與急性閾劑量的比值 Zac=LD50/Limac Zac越小，說明化學物質(zhì)從產(chǎn)生輕微損害到導致急性死亡的劑量范圍窄，引起死亡的危險性大
慢性毒作用帶——為急性閾劑量與慢性閾劑量的比值 Zah=Limac/Limch Zch越大，說明Limac與Limch的劑量范圍大，由輕微的慢性毒效應到較為明顯的急性中毒之間的劑量范圍寬，易被忽視，故發(fā)生慢性中毒的危險性大。
毒作用
（1）分類：速發(fā)與遲發(fā)作用、局部與全身作用、可逆與不可逆作用、特異質(zhì)反應。
（2）化學物的毒作用是否可逆，主要取決于所受損傷組織的修復再生能力及損傷的強度。
（3）毒效應的強弱，主要取決于毒物在靶器官中的濃度。
（4）甲基汞的靶器官是腦，鎘的靶器官是腎，鉛的靶器官為中樞神經(jīng)系統(tǒng)和造血系統(tǒng)。
（5）生物標志分為：接觸標志、效應標志和易感性標志。
接觸生物標志有兩種，一是內(nèi)劑量（如化學物原形或其代謝物），二是生物效應劑量（如蛋白質(zhì)加合物、DNA加合物等）。
（6）化學物對機體的損害作用的性質(zhì)和強度，直接取決于其在靶器官中的劑量。
（7）一般認為，系統(tǒng)毒物和致畸物具有閾值，遺傳毒性致癌物和性細胞致突變物無可檢測的閾值。
（8）安全限值＝NOAEL/不確定系數(shù)。
（9）急性毒作用帶（Zac）：半數(shù)致死劑量與急性閾劑量的比值，即Zac＝LD50／Limac。
Zac值小，引起死亡的危險大；反之，則說明引起死亡的危險小。
（10）慢性毒作用帶（Zch）：急性閾劑量與慢性閾劑量的比值，即Zch＝Limac／Limch。
Zch值大，發(fā)生慢性中毒的危險大；反之，則說明發(fā)生慢性中毒的危險小。
毒性參數(shù):
1)毒性上限參數(shù)(在急性毒性試驗中以死亡為終點的各項毒性參數(shù):絕對致死量,最大耐受量,半數(shù)致死量,最小致死量)
2)毒性下限參數(shù)(有害作用閾劑量及最大未觀察到有害作用劑量)
(1)致死劑量或濃度:指在急性毒性試驗中外源化學物引起受試實驗動物死亡的劑量或濃度,通常按照引起動物不同死亡率所需的劑量來表示。
1)絕對致死量或濃度(LD100或LC100):指引起一組受試實驗動物全部死亡的最低劑量或濃度。
2)半數(shù)致死劑量或濃度(LD50或LC50):指引起一組受試實驗動物半數(shù)死亡的劑量或濃度。
3)最小致死劑量或濃度(MLD,LD01或MLC,LC01):指一組受試實驗動物中,僅引起個別動物死亡的最小劑量或濃度。
4)最大耐受劑量或濃度(MTD,LD0或MTC,LC0):指一組受試實驗動物中,不引起動物死亡的最大劑量或濃度。
(2)閾劑量(threshold dose):指化學物質(zhì)引起受試對象中的少數(shù)個體出現(xiàn)某種最輕微的異常改變所需要的最低劑量,又稱為最小有作用劑量(minimal effect level,MEL)。
1)急性閾劑量(acute threshold dose, Limac):為與化學物質(zhì)一次接觸所得。
2)慢性閾劑量(chronic threshold dose, Limch):則為長期反復多次接觸所得。
(3)最大無作用劑量(maximal no-effect dose,ED0):指化學物質(zhì)在一定時間內(nèi),按一定方式與機體接觸,用現(xiàn)代的檢測方法和最靈敏的觀察指標不能發(fā)現(xiàn)任何損害作用的最高劑量。
(4)觀察到有害作用的最低水平(lowest observed adverse effect level, LOAEL):在規(guī)定的暴露條件下,通過實驗和觀察,一種物質(zhì)引起機體(人或?qū)嶒瀯游?形態(tài)、功能、生長、發(fā)育或壽命某種有害改變的最低劑量或濃度,此種有害改變與同一物種、品系的正常(對照)機體是可以區(qū)別的。
(5)未觀察到有害作用水平(no observed adverse effect level,NOAEL):在規(guī)定的暴露條件下,通過實驗和觀察,一種物質(zhì)不引起機體(人或?qū)嶒瀯游?形態(tài)、功能、生長、發(fā)育或壽命可檢測到的有害改變的最高劑量或濃度。
(4)觀察到作用的最低水平(lowest observed effect level, LOEL):在規(guī)定的暴露條件下,通過實驗和觀察,與適當?shù)膶φ諜C體比較,一種物質(zhì)引起機體某種非有害作用(如治療作用)的最低劑量或濃度。
(5)未觀察到作用水平(no observed effect level, NOEL):在規(guī)定的暴露條件下,通過實驗和觀察,與適當?shù)膶φ諜C體比較,一種物質(zhì)不引起機體任何作用(有害或者非有害)的最高劑量或濃度。
(7)閾值(threshold):指一種物質(zhì)使機體(人或?qū)嶒瀯游?開始發(fā)生小櫻的劑量或者濃度,即低于閾值時效應不發(fā)生,而達到閾值效應將發(fā)生。
(8)安全限值(safety limit):即衛(wèi)生標準,是指為保護人群健康,對生活和生產(chǎn)環(huán)境和各種介質(zhì)(空氣、水、食物、土壤等)中與人群身體健康有關(guān)的各種因素(物理、化學和生物)所規(guī)定的濃度和接觸時間的限制性量值,在低于此種濃度和接觸時間內(nèi),根據(jù)現(xiàn)有的知識,不會觀察到任何直接和或間接的有害作用。也就是說,在低于此種濃度和接觸時間內(nèi),對個體或群體健康的危險度是可忽略的。制定安全限值的前提是必須從動物實驗或人群調(diào)查得到LOAEL或NOAEL。安全限值可以是每日容許攝人量(ADI)、最高容許濃度(MAC)、參考劑量 (RfD)。
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