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執業藥師《藥事管理與法規》章節輔導
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藥品研制與生產管理
藥品研制與注冊管理(2-3分)
藥品生產管理(5-6分)
藥品研制與生產管理(7-8分)
(一)藥品研制與注冊管理(2-3分)
1.藥品研制與質量管理規范
(1)藥物臨床試驗的分期和目的* ：臨床試驗分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期，各期臨床試驗的目的和主要內容如下:
�、衿谂R床試驗是初步的臨床藥理學及人體安全性評價試驗。觀察人體對于新藥的耐受程度和藥代動力學，為制定給藥方案提供依據。病例數為20～30例。
Ⅱ期臨床試驗是治療作用初步評價階段。其目的是初步評價藥物對目標適應癥患者的治療作用和安全性，也包括為Ⅲ期臨床試驗研究設計和給藥劑量方案的確定提供依據。此階段的研究設計可以根據具體的研究目的，采用多種形式，包括隨機盲法對照臨床試驗。病例數應不少于100例。
�、笃谂R床試驗是治療作用確證階段。其目的是進一步驗證藥物對目標適應癥患者的治療作用和安全性，評價利益與風險關系，最終為藥物注冊申請的審查提供充分依據。試驗一般應為具有足夠樣本量的隨機盲法對照試驗。根據不同的病種和劑型要求，病例數不得少于300例。
�、羝谂R床試驗是新藥上市后的應用研究階段。其目的是考察在廣泛使用條件下的藥物的療效和不良反應，評價在普通或者特殊人群中使用的利益與風險關系以及改進給藥劑量等。病例數不少于2000例。
生物等效性試驗，是指用生物利用度研究的方法，以藥代動力學參數為指標，比較同一種藥物的相同或者不同劑型的制劑，在相同的試驗條件下，其活性成份吸收程度和速度有無統計學差異的人體試驗。一般為18～24例。一般仿制藥的研制需要進行生物等效性試驗。
(2)藥物非臨床研究質量管理規范和藥物臨床試驗質量管理規范的基本要求*
實施《藥物非臨床研究質量管理規范》是為了保證藥品非臨床研究質量，確保試驗資料的真實性、完整性及可靠性。
藥物臨床試驗包括新藥臨床試驗(含生物等效性試驗)和上市后的Ⅳ期臨床試驗。藥物臨床試驗必須實施《藥物臨床試驗質量管理規范》(GCP)。
2.藥品注冊管理
(1)藥品注冊和藥品注冊申請的界定*
藥品注冊，是指國家藥品監督管理部門據藥品注冊申請人的申請，依照法定程序，對擬上市銷售藥品的安全性、有效性、質量可控性等進行審查，并決定是否同意其申請的審批過程。
藥品注冊申請，包括新藥申請、仿制藥申請、進口藥品申請及其補充申請和再注冊申請。
�、傩滤幧暾�* ，是指未曾在中國境內上市銷售藥品的注冊申請。已上市藥品改變劑型、改變給藥途徑、增加新適應癥的藥品，雖不屬于新藥，但藥品注冊按照新藥申請的程序申報。改變劑型但不改變給藥途徑，以及增加新適應癥的注冊申請獲得批準后只發給藥品批準文號，不發給新藥證書(靶向制劑、緩釋、控釋制劑等特殊劑型除外)。
�、诜轮扑幧暾�* ，是指生產國家藥品監督管理部門已批準上市的，已有國家標準的藥品的注冊申請;但生物制品按照新藥申請的程序申報。
�、圻M口藥品申請* ，是指在境外生產的藥品在中國境內上市銷售的注冊申請。申請進口的藥品，應當獲得境外制藥廠商所在生產國家或者地區的上市許可;未在生產國家或者地區獲得上市許可，但經國家食品藥品監督管理局確認該藥品安全、有效而且臨床需要的，可以批準進口* 。進口分包裝的藥品也應當執行進口藥品注冊標準。進口藥品分包裝，是指藥品已在境外完成最終制劑生產過程，在境內由大包裝規格改為小包裝規格，或者對已完成內包裝的藥品進行外包裝、放置說明書、粘貼標簽等。
�、苎a充申請* ，是指新藥申請、仿制藥申請或者進口藥品申請經批準后，改變、增加或者取消原批準事項或者內容的注冊申請。
�、菰僮陨暾�* ，是指藥品批準證明文件有效期滿后申請人擬繼續生產或者進口該藥品的注冊申請。
(2)藥品注冊管理機構*
國家藥品監督管理部門主管全國藥品注冊工作，負責對藥物臨床試驗、藥品生產和進口進行審批。
省級藥品監督管理部門受國家藥品監督管理部門委托，對藥品注冊申報資料的完整性、規范性和真實性進行審查，并對試驗現場進行核查。
藥品檢驗機構負責對注冊藥品進行質量標準復核。
(3)藥品注冊分類：中藥、天然藥物注冊分為9類;化學藥品注冊分為6類;治療用和預防用生物制品注冊均分為15類。
(4)藥品批準文件*
藥品批準文號的格式為：國藥準字H(Z、S、J)+4位年號+4位順序號，其中H代表化學藥品，Z代表中藥，S代表生物制品，J代表進口藥品分包裝。
《進口藥品注冊證》證號的格式為：H(Z、S)+4位年號+4位順序號;
《醫藥產品注冊證》證號的格式為：H(Z、S)C+4位年號+4位順序號，其中H代表化學藥品，Z代表中藥，S代表生物制品。
對于境內分包裝用大包裝規格的注冊證，其證號在原注冊證號前加字母B。
新藥證書號的格式為：國藥證字H(Z、S)+4位年號+4位順序號，其中H代表化學藥品，Z代表中藥，S代表生物制品。
國家藥品監督管理部門核發的藥品批準文號、《進口藥品注冊證》或者《醫藥產品注冊證》的有效期為5年* 。有效期屆滿，需要繼續生產或者進口的，申請人應當在有效期屆滿前6個月申請再次注冊。
藥品生產企業應當經常考察處于監測期內的新藥的生產工藝、質量、穩定性、療效及不良反應等情況，并每年向所在地省級藥品監督管理部門報告。
(5)新藥監測期*
根據保護公眾健康的需要，可以對批準生產的新藥品種設立不超過5年的監測期，對該新藥的安全性繼續進行監測。監測期內的新藥，國家藥品監督管理部門將不再受理其他企業生產、改變劑型和進口該藥的申請。
3.藥品再評價:國務院藥品監督管理部門*組織藥學、醫學和其他技術人員，對新藥進行審評，對已經批準生產的藥品進行再評價。
《藥品管理法實施條例》第41條規定，國務院藥品監督管理部門對已批準生產、銷售的藥品進行再評價，根據藥品再評價結果，可以采取責令修改藥品說明書，暫停生產、銷售和使用的措施;對不良反應大或者其他原因危害人體健康的藥品，應當撤銷該藥品的批準證明文件* 。
國務院藥品監督管理部門對已經批準生產或者進口的藥品，應當組織調查;對療效不確、不良反應大或者其他原因危害人體健康的藥品，應當撤銷批準文號或者進口藥品注冊證書* 。已被撤銷批準文號或者進口藥品注冊證書的藥品，不得生產或者進口、銷售和使用;已經生產或者進口的，由當地藥品監督管理部門監督銷毀或者處理。 *
(二)藥品生產管理(5-6分)
1.藥品生產許可
(1)藥品生產許可的申請和審批*
開辦藥品生產企業，須經企業所在地省級食品藥品監督管理部門批準并發給《藥品生產許可證》。無《藥品生產許可證》的，不得生產藥品。開辦藥品生產企業，應當符合國家制定的藥品行業發展規劃和產業政策* 。
同時具有開辦藥品生產企業必須具備的條件* ：
�、倬哂幸婪ń涍^資格認定的藥學技術人員、工程技術人員及相應的技術工人;
�、诰哂信c其藥品生產相適應的廠房、設施和衛生環境;
③具有能對所生產藥品進行質量管理和質量檢驗*的機構、人員以及必要的儀器設備;
�、芫哂斜ＷC藥品質量的規章制度。
省級食品藥品監督管理部門應當自收到申請之日起30個工作日內，作出決定。
藥品生產企業將部分生產車間分立，形成獨立藥品生產企業的，應按規定辦理《藥品生產許可證》 *
新開辦藥品生產企業、藥品生產企業新建藥品生產車間或者新增生產劑型的，應當自取得藥品生產證明文件或者經批準正式生產之日起30日內，按照規定要求申請《藥品生產質量管理規范》認證。
(2)藥品生產許可證管理
《藥品生產許可證》分正本和副本，具有同等法律效力，有效期為五年* 。《藥品生產許可證》有效期屆滿，需要繼續生產藥品的，持證企業應當在許可證有效期屆滿前6個月，按照規定申請換發《藥品生產許可證》。
藥品生產企業終止生產藥品或者關閉的，由原發證機關繳銷《藥品生產許可證》，并通知工商行政管理部門。
《藥品生產許可證》應當載明許可證編號、企業名稱、法定代表人、企業負責人、企業類型、注冊地址、生產地址、生產范圍、發證機關、發證日期、有效限期等項目。
其中，由藥品監督管理部門核準的許可事項為：企業負責人、生產范圍、生產地址*。企業名稱、法定代表人、注冊地址、企業類型等項目應當與工商行政管理部門核發的營業執照中載明的相關內容一致。
2.藥品生產質量管理規范
《藥品管理法》第9條規定，藥品生產企業必須按照國家藥品監督管理部門制定的《藥品生產質量管理規范》組織生產*。
(1)GMP 的基本要求和實施
關鍵人員 應當為企業的全職人員，至少應當包括企業負責人、生產管理負責人和質量受權人。質量管理負責人和生產管理負責人不得相互兼任。質量管理負責人和質量受權人可以兼任。
廠房的選址、設計、布局、建造、改造和維護必須符合藥品生產要求，應當能夠最大限度地避免污染、交叉污染、混淆和差錯以便于清潔、操作和維護。
潔凈區與非潔凈區之間、不同級別潔凈區之間的壓差應不低于10帕斯卡。必要時，相同潔凈度級別的不同功能區域(操作間)之間也應當保證適當的壓差梯度。
高致敏性藥品(如青霉素類)或生物制品(如卡介苗或其他用活性微生物制備而成的藥品)必須采用專用和獨立的廠房、生產設施和設備。
青霉素類藥品產塵量大的操作區域應當保持相對負壓，排至室外的廢氣應當經過凈化處理并符合要求，排風口應遠離其他空氣凈化系統的進風口;
生產β-內酰胺類藥品、性激素類避孕藥品必須使用專用設施(如獨立的空氣凈化系統)和設備，并與其他藥品生產區嚴格分開;
生產某些激素類、細胞毒性類、高活性化學藥品應當使用專用設施(如獨立的空氣凈化系統)和設備。
文件管理的規定
文件是質量保證系統的基本要素。企業必須有內容正確的書面質量標準、生產處方和工藝規程、操作規程以及記錄等文件*。
所有藥品的生產和包裝均應當按照批準的工藝規程和操作規程進行操作并有相關記錄。
批記錄是用于記述每批藥品生產、質量檢驗和放行審核的所有文件和記錄，可追溯所有與成品質量有關的歷史信息*。
每批藥品應當有批記錄，包括批生產記錄、批包裝記錄、批檢驗記錄和藥品放行審核記錄等與本批產品有關的記錄。
批記錄應當由質量管理部門負責管理，至少保存至藥品有效期后一年。
質量標準、工藝規程、操作規程、穩定性考察、確認、驗證、變更等其他重要文件應當長期保存。
批是經一個或若干加工過程生產的、具有預期均一質量和特性的一定數量的原輔料、包裝材料或成品。為完成某些生產操作步驟，可能有必要將一批產品分成若干亞批，最終合并成為一個均一的批。在連續生產情況下，“批”必須與生產中具有預期均一特性的確定數量的產品相對應，批量可以是固定數量或固定時間段內生產的產品量。
例如*：口服或外用的固體、半固體制劑在成型或分裝前使用同一臺混合設備一次混合所生產的均質產品為一批;口服或外用的液體制劑以灌裝(封)前經最后混合的藥液所生產的均質產品為一批。
批號是用于識別一個特定批的具有唯一性的數字和(或)字母的組合。
建立劃分產品生產批次的操作規程，生產批次的劃分應當能夠確保同一批次產品質量和特性的均一性。每批藥品均應當編制唯一的批號。
確認是證明廠房、設施、設備能正確運行并可達到預期結果的一系列活動。
文件：GMP所指的文件包括質量標準、工藝規程、操作規程、記錄、報告等。
(2)GMP 認證與檢查的基本要求
國家藥品監督管理部門主管全國藥品GMP認證管理工作。
省級藥品監督管理部門負責本轄區內GMP認證和跟蹤檢查工作以及國家藥品監督管理部門委托開展的藥品GMP檢査工作。
新開辦藥品生產企業或藥品生產企業新增生產范圍、新建車間的，應當按照《藥品管理法實施條例》的規定申請藥品GMP認證。
已取得《藥品GMP證書》的藥品生產企業應在證書有效期屆滿前6個月，重新申請藥品GMP認證。
藥品生產企業改建、擴建車間或生產線的，應重新申請藥品GMP認證。
藥品監督管理部門應對持有《藥品GMP證書》的藥品生產企業組織進行跟蹤檢查�！端幤稧MP證書》有效期內至少進行一次跟蹤檢查。
《藥品GMP證書》有效期5年，在有效期內與質量管理體系相關的組織結構、關鍵人員等如發生變化的，企業應自發生變化之日起30日內，按照有關規定向原發證機關進行備案。
3.藥品委托生產管理
(1)委托生產的界定
藥品委托生產，是指藥品生產企業(以下稱委托方)在因技術改造暫不具備生產條件和能力或產能不足暫不能保障市場供應的情況下，將其持有藥品批準文號的藥品委托其他藥品生產企業(以下稱受托方)全部生產的行為，不包括部分工序的委托加工行為。
經省級藥品監督管理部門批準，藥品生產企業可以接受委托生產藥品。
(2)委托生產品種限制(8類)*
麻醉藥品、精神藥品、藥品類易制毒化學品及其復方制劑，醫療用毒性藥品，生物制品(疫苗、血液制品)，多組分生化藥品，中藥注射劑和原料藥不得委托生產。
委托方和受托方均應是持有與委托生產藥品相適應的《藥品生產質量管理規范》認證證書*的藥品生產企業。
委托方應當取得委托生產藥品的批準文號，負責委托生產藥品的質量* 。
《藥品委托生產批件》有效期不得超過3年。
委托生產雙方的《藥品生產許可證》、《藥品生產質量管理規范》認證證書或委托生產藥品批準證明文件有效期屆滿未延續的，《藥品委托生產批件》自行廢止。
《藥品委托生產批件》有效期屆滿需要繼續委托生產的，委托方應當在有效期屆滿3個月前，仍然應當按照規定申報，辦理延續手續。
4.藥品召回管理
(1)藥品召回和藥品安全隱患的界定
�、偎幤氛倩� 是指藥品生產企業，包括進口藥品的境外制藥廠商，按照規定程序收回已上市銷售的存在安全隱患的藥品。已經確認為假藥劣藥的，不適用召回程序。
根據藥品安全隱患的嚴重程度，藥品召回分為三級：對使用該藥品可能引起嚴重健康危害的實施一級召回;對使用該藥品可能引起暫時的或者可逆的健康危害的實施二級召回;對使用該藥品一般不會引起健康危害，但由于其他原因需要收回的實施三級召回。
②安全隱患 是指由于研發、生產等原因可能使藥品具有的危及人體健康和生命安全的不合理危險。
(2)藥品生產、經營企業和使用單位有關藥品召回的義務
藥品生產企業是藥品召回的責任主體。藥品生產企業應當保存完整的購銷記錄，建立和完善藥品召回制度，收集藥品安全的相關信息，對可能具有安全隱患的藥品進行調查、評估，召回存在安全隱患的藥品。
進口藥品的境外制藥廠商與境內藥品生產企業一樣也是藥品召回的責任主體，履行相同的義務。進口藥品需要在境內進行召回的，由進口的企業負責具體實施。
藥品經營企業、使用單位發現其經營、使用的藥品存在安全隱患的，應當立即停止銷售或者使用該藥品，通知藥品生產企業或者供貨商，并向藥品監督管理部門報告。藥品經營企業和使用單位應當建立和保存完整的購銷記錄,保證銷售藥品的可溯源性。
在藥品生產實施藥品召回時，藥品經營企業、使用單位應當協助藥品生產企業履行召回義務，按照召回計劃的要求及時傳達、反饋藥品召回信息，控制和收回存在安全隱患的藥品。
(3)主動召回和責令召回(作出召回決定的部門、召回的主體)
生產企業藥品召回的時間規定(召回決定通知、計劃備案、進展報告)*
藥品生產企業在作出藥品召回決定后，應當制定召回計劃并組織實施：一級召回在24小時內，二級召回在48小時內，三級召回在72小時內，通知到有關藥品經營企業、使用單位停止銷售和使用，同時向所在地省級藥品監督管理部門報告。
藥品生產企業在啟動藥品召回后，一級召回在1日內，二級召回在3日內，三級召回在7日內，應當將調查評估報告和召回計劃提交給所在地省級藥品監督管理部門備案。省級藥品監督管理部門應當將收到一級藥品召回的調查評估報告和召回計劃報告國家藥品監督管理部門。
藥品生產企業在實施召回的過程中，一級召回每日，二級召回每3日，三級召回每7日，向所在地省級藥品監督管理部門報告藥品召回進展情況。
(4)藥品召回的監督管理
國家藥品監督管理部門監督全國藥品召回的管理工作。
召回藥品的生產企業所在地省級藥品監督管理部門負責藥品召回的監督管理工作。
國家藥品監督管理部門和省級藥品監督管理部門(省以上)應當建立藥品召回信息公開制度，采用有效途徑向社會公布存在安全隱患的藥品信息和藥品召回的情況*。
藥品監督管理部門對藥品可能存在的安全隱患開展調查時，藥品生產企業應當予以協助。藥品經營企業、使用單位應當配合藥品生產企業或者藥品監督管理部門開展有關藥品安全隱患的調查，提供有關資料* 。
藥品生產企業對召回藥品的處理應當有詳細的記錄，對召回效果進行評價，并向藥品生產企業所在地省級藥品監督管理部門提交藥品召回總結報告。必須銷毀的藥品，應當在藥品監督管理部門監督下銷毀。
省級藥品監督管理部門對報告進行審查，并對召回效果進行評價，必要時組織專家進行審查和評價。經過審查和評價，認為召回不徹底或者需要采取更為有效的措施的，藥品監督管理部門應當要求藥品生產企業重新召回或者擴大召回范圍。
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