2017年執(zhí)業(yè)藥師《藥事管理與法規(guī)》精華考點

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　　GMP 認證與檢查的基本要求

　　國家藥品監(jiān)督管理部門主管全國藥品GMP認證管理工作。

　　省級藥品監(jiān)督管理部門負責本轄區(qū)內(nèi)GMP認證和跟蹤檢查工作以及國家藥品監(jiān)督管理部門委托開展的藥品GMP檢査工作。

　　新開辦藥品生產(chǎn)企業(yè)或藥品生產(chǎn)企業(yè)新增生產(chǎn)范圍、新建車間的，應當按照《藥品管理法實施條例》的規(guī)定申請藥品GMP認證。

　　已取得《藥品GMP證書》的藥品生產(chǎn)企業(yè)應在證書有效期屆滿前6個月，重新申請藥品GMP認證。

　　藥品生產(chǎn)企業(yè)改建、擴建車間或生產(chǎn)線的，應重新申請藥品GMP認證。

　　藥品監(jiān)督管理部門應對持有《藥品GMP證書》的藥品生產(chǎn)企業(yè)組織進行跟蹤檢查。《藥品GMP證書》有效期內(nèi)至少進行一次跟蹤檢查。

　　《藥品GMP證書》有效期5年，在有效期內(nèi)與質(zhì)量管理體系相關(guān)的組織結(jié)構(gòu)、關(guān)鍵人員等如發(fā)生變化的，企業(yè)應自發(fā)生變化之日起30日內(nèi)，按照有關(guān)規(guī)定向原發(fā)證機關(guān)進行備案。

　　GMP 的基本要求和實施

　　關(guān)鍵人員 應當為企業(yè)的全職人員，至少應當包括企業(yè)負責人、生產(chǎn)管理負責人和質(zhì)量受權(quán)人。質(zhì)量管理負責人和生產(chǎn)管理負責人不得相互兼任。質(zhì)量管理負責人和質(zhì)量受權(quán)人可以兼任。

　　廠房的選址、設計、布局、建造、改造和維護必須符合藥品生產(chǎn)要求，應當能夠最大限度地避免污染、交叉污染、混淆和差錯以便于清潔、操作和維護。

　　潔凈區(qū)與非潔凈區(qū)之間、不同級別潔凈區(qū)之間的壓差應不低于10帕斯卡。必要時，相同潔凈度級別的不同功能區(qū)域(操作間)之間也應當保證適當?shù)膲翰钐荻取?/p>

　　高致敏性藥品(如青霉素類)或生物制品(如卡介苗或其他用活性微生物制備而成的藥品)必須采用專用和獨立的廠房、生產(chǎn)設施和設備。

　　青霉素類藥品產(chǎn)塵量大的操作區(qū)域應當保持相對負壓，排至室外的廢氣應當經(jīng)過凈化處理并符合要求，排風口應遠離其他空氣凈化系統(tǒng)的進風口;

　　生產(chǎn)β-內(nèi)酰胺類藥品、性激素類避孕藥品必須使用專用設施(如獨立的空氣凈化系統(tǒng))和設備，并與其他藥品生產(chǎn)區(qū)嚴格分開;

　　生產(chǎn)某些激素類、細胞毒性類、高活性化學藥品應當使用專用設施(如獨立的空氣凈化系統(tǒng))和設備。

　　文件管理的規(guī)定

　　文件是質(zhì)量保證系統(tǒng)的基本要素。企業(yè)必須有內(nèi)容正確的書面質(zhì)量標準、生產(chǎn)處方和工藝規(guī)程、操作規(guī)程以及記錄等文件*。

　　所有藥品的生產(chǎn)和包裝均應當按照批準的工藝規(guī)程和操作規(guī)程進行操作并有相關(guān)記錄。

　　批記錄是用于記述每批藥品生產(chǎn)、質(zhì)量檢驗和放行審核的所有文件和記錄，可追溯所有與成品質(zhì)量有關(guān)的歷史信息*。

　　每批藥品應當有批記錄，包括批生產(chǎn)記錄、批包裝記錄、批檢驗記錄和藥品放行審核記錄等與本批產(chǎn)品有關(guān)的記錄。

　　批記錄應當由質(zhì)量管理部門負責管理，至少保存至藥品有效期后一年。

　　質(zhì)量標準、工藝規(guī)程、操作規(guī)程、穩(wěn)定性考察、確認、驗證、變更等其他重要文件應當長期保存。

　　批是經(jīng)一個或若干加工過程生產(chǎn)的、具有預期均一質(zhì)量和特性的一定數(shù)量的原輔料、包裝材料或成品。為完成某些生產(chǎn)操作步驟，可能有必要將一批產(chǎn)品分成若干亞批，最終合并成為一個均一的批。在連續(xù)生產(chǎn)情況下，“批”必須與生產(chǎn)中具有預期均一特性的確定數(shù)量的產(chǎn)品相對應，批量可以是固定數(shù)量或固定時間段內(nèi)生產(chǎn)的產(chǎn)品量。

　　例如*：口服或外用的固體、半固體制劑在成型或分裝前使用同一臺混合設備一次混合所生產(chǎn)的均質(zhì)產(chǎn)品為一批;口服或外用的液體制劑以灌裝(封)前經(jīng)最后混合的藥液所生產(chǎn)的均質(zhì)產(chǎn)品為一批。

　　批號是用于識別一個特定批的具有唯一性的數(shù)字和(或)字母的組合。

　　建立劃分產(chǎn)品生產(chǎn)批次的操作規(guī)程，生產(chǎn)批次的劃分應當能夠確保同一批次產(chǎn)品質(zhì)量和特性的均一性。每批藥品均應當編制唯一的批號。

　　確認是證明廠房、設施、設備能正確運行并可達到預期結(jié)果的一系列活動。

　　文件：GMP所指的文件包括質(zhì)量標準、工藝規(guī)程、操作規(guī)程、記錄、報告等。

　　藥品生產(chǎn)許可

　　(1)藥品生產(chǎn)許可的申請和審批*

　　開辦藥品生產(chǎn)企業(yè)，須經(jīng)企業(yè)所在地省級食品藥品監(jiān)督管理部門批準并發(fā)給《藥品生產(chǎn)許可證》。無《藥品生產(chǎn)許可證》的，不得生產(chǎn)藥品。開辦藥品生產(chǎn)企業(yè)，應當符合國家制定的藥品行業(yè)發(fā)展規(guī)劃和產(chǎn)業(yè)政策* 。

　　同時具有開辦藥品生產(chǎn)企業(yè)必須具備的條件* ：“軟件+硬件+人員”

　　①具有依法經(jīng)過資格認定的藥學技術(shù)人員、工程技術(shù)人員及相應的技術(shù)工人;②具有與其藥品生產(chǎn)相適應的廠房、設施和衛(wèi)生環(huán)境;③具有能對所生產(chǎn)藥品進行質(zhì)量管理和質(zhì)量檢驗*的機構(gòu)、人員以及必要的儀器設備;④具有保證藥品質(zhì)量的規(guī)章制度。

　　省級食品藥品監(jiān)督管理部門應當自收到申請之日起30個工作日內(nèi)，作出決定。

　　藥品生產(chǎn)企業(yè)將部分生產(chǎn)車間分立，形成獨立藥品生產(chǎn)企業(yè)的，應按規(guī)定辦理《藥品生產(chǎn)許可證》

　　新開辦藥品生產(chǎn)企業(yè)、藥品生產(chǎn)企業(yè)新建藥品生產(chǎn)車間或者新增生產(chǎn)劑型的，應當自取得藥品生產(chǎn)證明文件或者經(jīng)批準正式生產(chǎn)之日起30日內(nèi)，按照規(guī)定要求申請《藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》認證。

　　(2)藥品生產(chǎn)許可證管理

　　《藥品生產(chǎn)許可證》分正本和副本，具有同等法律效力，有效期為五年* 。

　　《藥品生產(chǎn)許可證》應當載明許可證編號、企業(yè)名稱、法定代表人、企業(yè)負責人、企業(yè)類型、注冊地址、生產(chǎn)地址、生產(chǎn)范圍、發(fā)證機關(guān)、發(fā)證日期、有效限期等項目。

　　其中，由藥品監(jiān)督管理部門核準的許可事項為：企業(yè)負責人、生產(chǎn)范圍、生產(chǎn)地址*。企業(yè)名稱、法定代表人、注冊地址、企業(yè)類型等項目應當與工商行政管理部門核發(fā)的營業(yè)執(zhí)照中載明的相關(guān)內(nèi)容一致。

　　藥品注冊管理

　　(1)藥品注冊和藥品注冊申請的界定*

　　藥品注冊申請，包括新藥申請、仿制藥申請、進口藥品申請及其補充申請和再注冊申請。

　　①新藥申請* ，是指未曾在中國境內(nèi)上市銷售藥品的注冊申請。已上市藥品改變劑型、改變給藥途徑、增加新適應癥的藥品，雖不屬于新藥，但藥品注冊按照新藥申請的程序申報。改變劑型但不改變給藥途徑，以及增加新適應癥的注冊申請獲得批準后只發(fā)給藥品批準文號，不發(fā)給新藥證書(靶向制劑、緩釋、控釋制劑等特殊劑型除外)。

　　②仿制藥申請* ，是指生產(chǎn)國家藥品監(jiān)督管理部門已批準上市的，已有國家標準的藥品的注冊申請;但生物制品按照新藥申請的程序申報。

　　③進口藥品申請* ，是指在境外生產(chǎn)的藥品在中國境內(nèi)上市銷售的注冊申請。申請進口的藥品，應當獲得境外制藥廠商所在生產(chǎn)國家或者地區(qū)的上市許可;未在生產(chǎn)國家或者地區(qū)獲得上市許可，但經(jīng)國家食品藥品監(jiān)督管理局確認該藥品安全、有效而且臨床需要的，可以批準進口* 。進口分包裝的藥品也應當執(zhí)行進口藥品注冊標準。進口藥品分包裝，是指藥品已在境外完成最終制劑生產(chǎn)過程，在境內(nèi)由大包裝規(guī)格改為小包裝規(guī)格，或者對已完成內(nèi)包裝的藥品進行外包裝、放置說明書、粘貼標簽等。

　　④補充申請* ，是指新藥申請、仿制藥申請或者進口藥品申請經(jīng)批準后，改變、增加或者取消原批準事項或者內(nèi)容的注冊申請。

　　⑤再注冊申請* ，是指藥品批準證明文件有效期滿后申請人擬繼續(xù)生產(chǎn)或者進口該藥品的注冊申請。

　　(2)藥品注冊管理機構(gòu)*

　　國家藥品監(jiān)督管理部門主管全國藥品注冊工作，負責對藥物臨床試驗、藥品生產(chǎn)和進口進行審批。

　　省級藥品監(jiān)督管理部門受國家藥品監(jiān)督管理部門委托，對藥品注冊申報資料的完整性、規(guī)范性和真實性進行審查，并對試驗現(xiàn)場進行核查。

　　藥品檢驗機構(gòu)負責對注冊藥品進行質(zhì)量標準復核。

　　(3)藥品注冊分類：中藥、天然藥物注冊分為9類;化學藥品注冊分為6類;治療用和預防用生物制品注冊均分為15類。

　　(4)藥品批準文件*

　　藥品批準文號的格式為：國藥準字H(Z、S、J)+4位年號+4位順序號，其中H代表化學藥品，Z代表中藥，S代表生物制品，J代表進口藥品分包裝。

　　《進口藥品注冊證》證號的格式為：H(Z、S)+4位年號+4位順序號;

　　《醫(yī)藥產(chǎn)品注冊證》證號的格式為：H(Z、S)C+4位年號+4位順序號，其中H代表化學藥品，Z代表中藥，S代表生物制品。

　　對于境內(nèi)分包裝用大包裝規(guī)格的注冊證，其證號在原注冊證號前加字母B。

　　新藥證書號的格式為：國藥證字H(Z、S)+4位年號+4位順序號，其中H代表化學藥品，Z代表中藥，S代表生物制品。

　　國家藥品監(jiān)督管理部門核發(fā)的藥品批準文號、《進口藥品注冊證》或者《醫(yī)藥產(chǎn)品注冊證》的有效期為5年* 。有效期屆滿，需要繼續(xù)生產(chǎn)或者進口的，申請人應當在有效期屆滿前6個月申請再次注冊。

　　(5)新藥監(jiān)測期*：根據(jù)保護公眾健康的需要，可以對批準生產(chǎn)的新藥品種設立不超過5年的監(jiān)測期，對該新藥的安全性繼續(xù)進行監(jiān)測。監(jiān)測期內(nèi)的新藥，國家藥品監(jiān)督管理部門將不再受理其他企業(yè)生產(chǎn)、改變劑型和進口該藥的申請。

　　藥品研制與質(zhì)量管理規(guī)范

　　(1)藥物臨床試驗的分期和目的* ：臨床試驗分為Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期，各期臨床試驗的目的和主要內(nèi)容如下:

　　Ⅰ期臨床試驗是初步的臨床藥理學及人體安全性評價試驗。觀察人體對于新藥的耐受程度和藥代動力學，為制定給藥方案提供依據(jù)。病例數(shù)為20～30例。

　　Ⅱ期臨床試驗是治療作用初步評價階段。其目的是初步評價藥物對目標適應癥患者的治療作用和安全性，也包括為Ⅲ期臨床試驗研究設計和給藥劑量方案的確定提供依據(jù)。此階段的研究設計可以根據(jù)具體的研究目的，采用多種形式，包括隨機盲法對照臨床試驗。病例數(shù)應不少于100例。

　　Ⅲ期臨床試驗是治療作用確證階段。其目的是進一步驗證藥物對目標適應癥患者的治療作用和安全性，評價利益與風險關(guān)系，最終為藥物注冊申請的審查提供充分依據(jù)。試驗一般應為具有足夠樣本量的隨機盲法對照試驗。根據(jù)不同的病種和劑型要求，病例數(shù)不得少于300例。

　　Ⅳ期臨床試驗是新藥上市后的應用研究階段。其目的是考察在廣泛使用條件下的藥物的療效和不良反應，評價在普通或者特殊人群中使用的利益與風險關(guān)系以及改進給藥劑量等。病例數(shù)不少于2000例。

　　生物等效性試驗，是指用生物利用度研究的方法，以藥代動力學參數(shù)為指標，比較同一種藥物的相同或者不同劑型的制劑，在相同的試驗條件下，其活性成份吸收程度和速度有無統(tǒng)計學差異的人體試驗。一般為18～24例。一般仿制藥的研制需要進行生物等效性試驗。

　　(2)藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范和藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范的基本要求*

　　實施《藥物非臨床研究質(zhì)量管理規(guī)范》是為了保證藥品非臨床研究質(zhì)量，確保試驗資料的真實性、完整性及可靠性。

　　藥物臨床試驗包括新藥臨床試驗(含生物等效性試驗)和上市后的Ⅳ期臨床試驗。藥物臨床試驗必須實施《藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》(GCP)。