執業藥師《藥物分析學》章節知識點
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第九章 芳酸及其酯類藥物的分析
掌握阿司匹林及其制劑、對氨基水楊酸鈉的鑒別、雜質檢查和含量測定方法。熟悉苯甲酸鈉的鑒別和含量測定方法。芳酸及其酯類藥物分子結構的共性：既具有苯環，又有羧基。
第一節 阿司匹林及其制劑的分析
一、鑒別試驗
(一)三氯化鐵反應
本類藥物水解后能產生酚羥基，可在中性或弱酸性條件下，與三氯化鐵試液反應，生成紫堇色鐵配位化合物。
應適宜的pH值為4～6，在強酸性溶液中配位化合物分解。本反應極為靈敏，只需取稀溶液進行試驗;如取樣量大，產生顏色過深時，可加水稀釋后觀察。
(二)水解反應
阿司匹林與碳酸鈉試液加熱水解，得水楊酸鈉及醋酸鈉，加過量稀硫酸酸化后，則析出白色水楊酸沉淀，并發生醋酸的臭氣。沉淀物于100～105°C干燥后，熔點為156～161°C。
(三)紅外吸收光譜法
波數(cm-1) 振動類型 歸屬
3300~2300 υOH 羥基
1760，1695 υC=O 羰基
1610，1580 υC=C 苯環
1310，1190 υC-O 酯基
二、特殊雜質檢查
1.溶液的澄清度：利用溶解行為的差異，檢查原料藥中碳酸鈉試液不溶物。阿司匹林可溶于碳酸鈉試液，而雜質不溶。不溶物雜質：未反應完全的酚類，或水楊酸精制時溫度過高，產生脫羧副反應的苯酚，及合成中由副反應生成的醋酸苯酯、水楊酸苯酯和乙酰水楊酸苯酯等。
2.水楊酸：由生產過程中乙酰化不完全或貯藏過程中水解產生。水楊酸對人體有毒性，而且分子中酚羥基在空氣中被逐漸氧化成一系列醌型有色物質，如淡黃、紅棕甚至深棕色，使阿司匹林成品變色。
檢查原理：利用阿司匹林結構中無酚羥基，不能與高鐵鹽作用，而水楊酸則可與高鐵鹽反應生成紫堇色，與一定量水楊酸對照液生成的色澤比較，不得更深。其限量為0.1%。
由于阿司匹林在制劑過程中又易水解為水楊酸，因此藥典規定阿司匹林片劑和腸溶片均按上述類似方法控制雜質水楊酸的限量，限量分別為：0.3%和1.5%;阿司匹林栓(HPLC法)水楊酸限量：1.0%。
3.易炭化物：檢查被硫酸炭化呈色的微量有機雜質。
三、含量測定
(一)酸堿滴定法
1. 直接滴定法 阿司匹林結構中的游離羧基，可采用堿滴定液直接滴定。用于阿司匹林原料藥的含量測定。
方法：取本品約0.4g，精密稱定，加中性乙醇(對酚酞指示液顯中性)20ml，溶解后，加酚酞指示液3滴，用氫氧化鈉滴定液(0.1mol/L)滴定。每1ml的氫氧化鈉滴定液(0.1mol/L)相當于18.02mg的C9H8O4。
討論：(1)用中性乙醇為溶劑，防止阿司匹林酯結構在滴定時水解，致使測定結果偏高，故不用水為溶劑。
(2)強堿滴定弱酸，化學計量點偏堿性，故選用堿性區變色的酚酞。
(3)滴定時應在不斷振搖下稍快地進行，以防止局部堿度過大而促使其水解。 (4)供試品中所含水楊酸超過規定限度時，則不宜用直接滴定法測定。
2. 兩步滴定法 用于阿司匹林片和阿司匹林腸溶片的含量測定。片劑中除了加入少量酒石酸或枸櫞酸穩定劑外，制劑工藝過程中又可能有水解產物(水楊酸、醋酸)產生，因此不能采用直接滴定法，而采用先中和與供試品共存的酸，再將阿司匹林在堿性條件下水解后測定的兩步滴定法。
中和 精密稱取片粉適量(約相當于阿司匹林0.3g)，加入中性乙醇溶解后，以酚酞為指示劑，滴加氫氧化鈉滴定液(0.1mol/L)至溶液顯粉紅色。此時中和了存在的游離酸，阿司匹林也同時成為鈉鹽。
水解與測定 在中和后的供試品溶液中，加入定量過量的氫氧化鈉滴定液(0.1mol/L)40 ml，置水浴上加熱使酯結構水解，迅速放冷至室溫，再用硫酸滴定液(0.05mol/L)滴定剩余的堿，并將滴定的結果用空白試驗校正。
式中：V0為空白試驗消耗硫酸量(ml);V為剩余滴定時消耗硫酸量(ml);
C為硫酸滴定液的濃度(mol/L);
W為供試品片粉量(g); 為平均片重(g)。
(二)高效液相色譜法
為分離原料藥和制劑中的雜質、輔料以及穩定劑等，中國藥典采用高效液相色譜法測定阿司匹林栓劑。
色譜條件 十八烷基硅烷鍵合硅膠為填充劑，甲醇-0.1%二乙胺-冰醋酸(40:60:4)為流動相，檢測波長280nm，內標為咖啡因。
系統適用性實驗 理論塔板數按阿司匹林計算不低于2000，阿司匹林、水楊酸、內標物質分離度大于1.5。
第二節 對氨基水楊酸鈉的分析
一、鑒別
1.三氯化鐵反應 本類藥物具有酚羥基，可在酸性條件下與三氯化鐵試液反應，生成紫堇色鐵配位化合物，放置3小時不得發生沉淀。于5-氨基水楊酸鈉區別。
2.紅外光譜法：與對照圖譜一致
3.鈉鹽反應
焰色反應 鮮黃色
沉淀反應 加醋酸氧鈾鋅試液生成黃色沉淀
二、間氨基酚檢查
對氨基水楊酸鈉常以間氨基酚為原料合成，成品中可能有未反應完全的間氨基酚;對氨基水楊酸鈉又很不穩定，遇濕、光或遇熱受潮時，失去CO2，生成間氨基酚，再被氧化變成紅棕色。間氨基酚的存在不僅導致變色，且有毒性，因此在檢查項下進行限量控制。
雙相滴定法 利用對氨基水楊酸鈉不溶于乙醚，而間氨基酚溶于乙醚的特性，用乙醚萃取間氨基酚，以鹽酸滴定液滴定。通過消耗鹽酸滴定液的量來控制間氨基酚的量。限量為0.02%。
三、含量測定
對氨基水楊酸具有芳伯氨基，采用亞硝酸鈉滴定法測定原料藥、腸溶片、注射劑含量，永停法指示終點。
第三節 苯甲酸鈉的分析
一、鑒別試驗
1.三氯化鐵反應
苯甲酸的的中性溶液，與三氯化鐵試液生成堿式苯甲酸鐵鹽的赭色沉淀，加稀鹽酸沉淀變成白色。
2.分解產物的反應
苯甲酸鈉置干燥試管中，加硫酸后，加熱，不炭化，但析出苯甲酸，在試管內壁凝成白色升華物。
3.鈉鹽反應
4. 紅外光譜法
二、含量測定——雙相滴定法
苯甲酸鈉為芳酸堿金屬鹽，易溶于水，其水溶液呈堿性，可用鹽酸滴定液滴定，但在滴定過程中析出的游離酸不溶于水，并且使滴定終點的pH突躍不明顯，不利于終點的正確判斷。因此，利用苯甲酸能溶于有機溶劑的性質，在水相中加入與水不相混溶的有機溶劑，并置于分液漏斗中進行滴定反應，將滴定過程中產生的苯甲酸不斷萃取入有機溶劑層中，減少苯甲酸在水中的濃度，使滴定反應完全，終點清晰，同時可降低苯甲酸的離解。
方法：取本品1.5g，精密稱定，置分液漏斗中，加水25ml、乙醚50ml及甲基橙指示液2滴，用鹽酸滴定液(0.5mol/L)滴定，隨滴隨振搖，至水層顯橙紅色，分取水層，置具塞錐形瓶中，乙醚層用水5ml洗滌，洗液并入錐形瓶中，加乙醚20ml，繼續用鹽酸滴定液(0.5mol/L)滴定，隨滴定隨振搖，至水層顯持續的橙紅色。每1ml的鹽酸滴定液(0.5mol/L)相當于72.06mg的C7H5NaO2。
苯甲酸鈉滴定產物為一弱酸，化學計量點處于偏酸性區域，選用甲基橙可正確指示滴定終點。
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