2017年執業藥師《藥學專業知識二》抗腫瘤藥考點
導語：抗腫瘤藥正從傳統的非選擇性單一的細胞毒性藥物向針對機制的多環節作用的新型抗腫瘤藥物發展，抗腫瘤藥物的研究與開發已進入一個嶄新的時代。
第一節 直接影響DNA結構和功能的抗腫瘤藥
第一亞類破壞DNA的烷化劑
一、藥理作用與臨床評價
烷化劑——最早問世的細胞毒類藥——廣譜抗癌。
通過與細胞中DNA發生共價結合，使其喪失活性;或使DNA分子斷裂 ，導致腫瘤細胞死亡。
對細胞有直接毒性作用——細胞毒類藥物。
可損害任何細胞增殖周期的DNA ，因此屬于細胞增殖周期非特異性 抑制劑：
對M期和G1期細胞殺傷作用較強，小劑量抑制細胞由S期進入M期;
大劑量殺傷各期細胞。
(一)作用特點
1.氮芥 ——最早應用。用于：
A.惡性淋巴瘤
B.慢性淋巴細胞白血病
C.小細胞肺癌所致的上腔靜脈綜合征
2.環磷酰胺——惡性淋巴瘤——療效顯著 ;
【適應證】
惡性淋巴瘤、淋巴細胞白血病、多發性骨髓瘤、乳腺癌、睪丸腫瘤、卵巢癌、肺癌、頭頸部鱗癌、鼻咽癌、神經母細胞瘤、橫紋肌肉瘤及骨肉瘤。
3.塞替派 ——癌，灌注。
【適應證】
乳腺癌、卵巢癌、癌性體腔積液的腔內注射、膀胱癌局部灌注 、胃腸道腫瘤。
局部刺激性小，可采取多種給藥方式。
4.卡莫司汀 ——腦瘤。
——脂溶性大，能透過血-腦屏障進入腦組織 。
用于：
原發性腦瘤、腦轉移瘤、腦膜白血病。
(二)典型不良反應
1.最常見——骨髓抑制 ：白細胞、血小板、紅細胞和血紅蛋白下降(例外：長春新堿和博來霉素 )。
2.惡心嘔吐。
3.脫發。
4.口腔黏膜反應——咽炎、口腔潰瘍、口腔黏膜炎(口腔上皮是人體新陳代謝和生長最快的細胞)。
5.出血性膀胱炎——環磷酰胺/異環磷酰胺 。
6.塞替派、白消安——高尿酸血癥(預防：別嘌醇) 。
7.心肌炎、肺纖維化及中毒性肝炎。
8.致畸——妊娠及哺乳期禁用。
小結1——烷化劑不良反應TANG
嘔吐致畸傷骨髓，口腔潰瘍頭發沒。
膀胱出血尿酸高，肝臟中毒害心肺。
二、用藥監護
(一)骨髓抑制
治療前必須檢査血象 ，如骨髓功能尚未恢復，應減少劑量或推遲治療時間 。
對中性白細胞計數減少或由此帶來的發熱患者，應使用重組粒細胞集落刺激因子(G-CSF) ，必要時給予抗菌藥。
(二)應對口腔黏膜反應：
(1)口腔護理。
(2)真菌感染應用制霉菌素液漱口。
(3)局部應用硫糖鋁-利多卡因-苯海拉明組成的糊劑 ，及氯己定口腔潰瘍膜、口腔潰瘍軟膏。
(三)抗腫瘤藥藥液外滲的應對
(1)立即停止注射。
(2)局部使用解毒劑：
①地塞米松+利多卡因 局部封閉，冷敷(禁忌熱敷)。
②氫化可的松琥珀酸鈉，或5%碳酸氫鈉+地塞米松 ，局部靜注或多處皮下注射;
③透明質酸酶+0.9%氯化鈉，或透明質酸+地塞米松+利多卡因 局部注射。
(四)應用環磷酰胺應監護膀胱毒性
(1)出血性膀胱炎——美司鈉 (美死啦TANG)。多飲水。
(2)尿酸性腎病——別嘌醇 。補液、堿化尿液。
第二亞類破壞DNA的鉑類化合物
——順鉑、卡鉑、奧沙利鉑。
一、藥理作用與臨床評價
(一)作用特點——與DNA結合，使腫瘤細胞DNA停止復制。
1.順鉑/卡鉑——非小細胞肺癌 、食管癌、胃癌、卵巢癌、膀胱癌、惡性淋巴瘤、骨肉瘤及軟組織肉瘤的首選 藥之一;
卡鉑——小細胞肺癌和頭頸區鱗癌。
2.奧沙利鉑——胃腸道癌，結直腸癌的首選藥之一 。
更有效抑制DNA合成，作用更強。
(二)典型不良反應
常見——消化道反應(惡心、嘔吐、腹瀉)、腎毒性、耳毒性、神經毒性 、低鎂血癥;骨髓功能抑制、過敏反應。
小結2——鉑類不良反應TANG
鉑類嘔吐和低鎂，三種中毒傷骨髓。
1.順鉑——惡心、嘔吐、腎毒性和耳毒性 較重，骨髓功能抑制相對較輕;
2.卡鉑——骨髓抑制較重 ，其他輕(骨頭卡住了TANG);
3.奧沙利鉑——神經毒性 (包括感覺周圍神經病)，可導致永久性感覺異常和功能障礙。
(四)藥物相互作用
——簡化TANG：
避免與其他有腎毒性、耳毒性或骨髓抑制不良反應的藥物合用 。
二、用藥監護
(一)順鉑——關注腎毒性——最常見、最嚴重。多可逆。
(1)鼓勵多飲水(3000～3500ml/d)，利尿劑，使尿量維持在2500ml以上。
(2)監測血電解質、腎功能、尿液酸堿度、尿液顏色。
(3)抑制尿酸形成——碳酸氫鈉堿化尿液+別嘌醇。
(二)卡鉑——監護骨髓造血功能 。監測：
①血細胞比容，血紅蛋白測定，每周檢査1次白細胞與血小板計數;
②聽力;
③血尿素氮、肌酐清除率與血肌酐;
④神經功能;
⑤血清鈣、鎂、鉀、鈉。
(三)奧沙利鉑——神經系統毒性
遇冷可加重神經毒性，甚至可因咽喉痙攣而致嚴重后果——應避免受涼 ，如禁食冷飲(果汁)、接觸涼物及避風等。
(四)注意選擇適宜的溶劑
順鉑——0.9%氯化鈉 ，注意避光;
卡鉑、奧沙利鉑——5%葡萄糖溶液 。
第三亞類破壞DNA的抗生素
一、藥理作用與臨床評價
(一)作用特點
1.絲裂霉素 ——機制與烷化劑相同;
2.博來霉素 ——天然存在的抗腫瘤抗生素，直接作用于腫瘤細胞DNA，使DNA鏈斷裂和裂解——抑制腫瘤細胞增殖，腫瘤細胞死亡。
絲裂霉素——胃癌、結直腸癌、肺癌、胰腺癌、肝癌、宮頸癌、宮體癌、乳腺癌、頭頸區腫瘤、膀胱腫瘤。
博來霉素——皮膚惡性腫瘤、頭頸部腫瘤、肺癌、食管癌、惡性淋巴瘤、子宮頸癌、神經膠質瘤、甲狀腺癌。
(三)典型不良反應
1.絲裂霉素
十分常見：骨髓抑制。惡心、嘔吐。肝腎損害。
2.博來霉素
——間質性肺炎 、白細胞減少。
第四亞類拓撲異構酶抑制劑
一、藥理作用與臨床評價
(一)作用——抑制拓撲異構酶，阻止DNA復制及RNA合成。
1. 拓撲異構酶I抑制劑
①喜樹堿——消化道腫瘤(胃、結腸、直腸癌)、肝癌、膀胱癌、白血病。
毒性比較大 (尿頻、尿痛和血尿)，不溶于水 。
②羥喜樹堿——毒性降低，但依然不溶于水。
③依立替康、拓撲替康 ——引入親水基團，具有水溶性 ，方便應用——大腸癌 。
2. 拓撲異構酶Ⅱ抑制劑——兩個首選!
①依托泊苷 ——化療指數較高——小細胞肺癌——首選藥 ;單核細胞白血病。
②替尼泊苷 ——可透過血-腦屏障，腦瘤——首選藥 (前后聯系：卡莫司汀TANG)。其他：肺癌、胃癌、食管癌、卵巢癌、淋巴瘤、白血病、惡性生殖細胞瘤、神經母細胞瘤、橫紋肌肉瘤。
(二)典型不良反應
1.羥喜樹堿——嘔吐、食欲減退、骨髓抑制、尿急、尿痛、血尿、蛋白尿及脫發。
2.依立替康——遲發性腹瀉 (給藥后5天，嚴重者致死)、骨髓抑制、乙酰膽堿綜合征 (早發性腹瀉及出汗、腹部痙攣、流淚、瞳孔縮小及流涎——用阿托品治療 )。
3.依托泊苷——骨髓抑制、口腔炎、脫發、低血壓及喉痙攣。
二、用藥監護——強調：依立替康
(一)遲發性腹瀉——治療：高劑量洛哌丁胺 (2mg/2h)。
(二)監測血象——發熱性中性粒細胞減少癥(體溫≥38℃，中性粒≤0.1×109/L)——立即靜滴廣譜抗菌藥。
(1)嚴重中性粒減少癥(≤0.05×109/L)，發熱(體溫≥38℃)或感染伴中性粒減少(<0.1×109/L)時，應減量。
(2)僅有當中性粒≥ 0.15×109/L后，方可恢復治療。
【馬上小結TANG——直接影響DNA結構和功能藥】
一、烷化劑(4) 1.氮芥——最早 。淋巴瘤/慢淋/小肺。
2.環磷酰胺——淋巴瘤(出血性膀胱炎-美司鈉) 。
3.塞替派——癌性體腔積液注射、膀胱癌灌注 。
4.卡莫司汀——腦瘤 、腦膜白血病。
(嘔吐致畸傷骨髓，口腔潰瘍頭發沒。
膀胱出血尿酸高，肝臟中毒害心肺。TANG)
二、鉑類(3) 順鉑(腎耳毒)、卡鉑(骨髓)、奧沙利鉑(神經毒)
(鉑類嘔吐和低鎂，三種中毒傷骨髓TANG)
三、抗生素(2) 絲裂霉素、博來霉素(間質性肺炎)
四、拓撲異構酶抑制劑(2) I(喜樹堿/羥喜樹堿、XX替康——延遲性腹瀉)
II(首選：依托泊苷——小肺; 替尼泊苷——腦瘤)
【預覽：第二組抗惡性腫瘤藥TANG】
2.干擾核酸合成 氟尿嘧啶、阿糖胞苷、巰嘌呤、甲氨蝶呤
第二節 干擾核酸生物合成的藥物(抗代謝藥)
一、藥理作用與臨床評價
(一)作用特點
化學結構與體內某些核酸或蛋白質代謝 物相似，從而影響或拮抗代謝功能——腫瘤細胞死亡。
用于：急性白血病和惡性淋巴瘤 ;乳腺癌、胃腸道癌、絨毛膜上皮癌、骨肉瘤。
包括：
(1)胸腺核苷合成酶抑制劑：氟尿嘧啶 、卡培他濱。
(2)嘌呤核苷酸合成酶抑制劑：巰嘌呤、硫鳥嘌呤。
(3)核苷酸還原酶抑制劑：羥基脲。
(4)二氫葉酸還原酶抑制劑：甲氨蝶呤 、培美曲塞。
(5)DNA多聚酶抑制劑：阿糖胞苷、吉西他濱。
干擾核酸生物合成的藥物——嘌呤、嘧啶
干擾核酸生物合成藥 記憶技巧TANG
1.胸腺核苷酸合成酶抑制劑 氟尿嘧啶、卡培他濱 他胸前戴座佛
2.嘌呤核苷酸合成酶抑制劑 巰嘌呤、硫鳥嘌呤 嫖娼者，流氓
3.核苷酸還原酶抑制劑 羥基脲 核戰爭，還用槍?
4.二氫葉酸還原酶抑制劑 甲氨蝶呤、培美曲塞 雙手美甲
5.DNA多聚酶抑制劑 阿糖胞苷、吉西他濱 多聚聚，有喜糖
1.氟尿嘧啶
——消化道腫瘤、絨毛膜上皮癌、乳腺癌、卵巢癌、肺癌、宮頸癌、膀胱癌及皮膚癌。
2.巰嘌呤
——急性白血病 及慢性粒細胞白血病急變期、絨毛膜上皮癌、惡性葡萄胎。
3.甲氨蝶呤
乳腺癌、絨毛膜癌、惡性葡萄胎、急性白血病 、惡性淋巴瘤、蕈樣肉芽腫、多發性骨髓瘤、卵巢癌、宮頸癌、睪丸癌、頭頸部癌、支氣管肺癌、軟組織肉瘤、骨肉瘤等。
【注意】
(1)影響生殖功能 。
(2)有腎功能異常時，大劑量療法——準備好解救藥：亞葉酸鈣 。
4.阿糖胞苷
急性白血病 ，慢性粒細胞白血病的急變期。
惡性淋巴瘤。
(二)典型不良反應與禁忌證
急性毒性——惡心嘔吐腹瀉;
遲發毒性——骨髓抑制、口腔潰瘍、脫發(氟尿嘧啶)。
二、用藥監護
(一)甲氨蝶昤
——腎毒性、骨髓功能、心肌炎、中毒性肝炎及肺纖維化。
(二)氟尿嘧啶
——監測血象;與亞葉酸鈣、亞葉酸聯合應用，可增強療效和不良反應。
第三節 干擾轉錄過程和阻止RNA合成的藥物(作用于核酸轉錄)
―、藥理作用與臨床評價
(一)作用特點
蒽環類抗腫瘤抗生素——柔紅霉素、多柔比星、表柔比星、吡柔比星——直接作用于DNA或嵌入DNA，干擾DNA的模板功能，從而干擾轉錄過程，阻止mRNA形成。
(二)典型不良反應與禁忌證
急性毒性——惡心嘔吐腹瀉;
遲發毒性——骨髓抑制、心臟毒性(尤其多柔比星) 、胃炎、脫發。【心臟毒性的解毒劑——右雷佐生 】
第四節 抑制蛋白質合成與功能的藥物(干擾有絲分裂藥)
長春堿類、紫杉烷類、高三尖杉酯堿
―、藥理作用與臨床評價
(一)作用特點
均為植物提取物或其半合成衍生物;
機制——干擾微管蛋白 裝配，干擾有絲分裂中紡錘體的形成，使細胞生長停滯于分裂中期(M期)。
1.長春堿類 —長春堿、長春新堿、長春地辛和長春瑞濱。
用于：白血病、淋巴瘤、乳腺癌和肺癌。
靜注后進入肝臟較多，同時濃集于神經細胞，故神經毒性重，但很少通過血-腦屏障。
不良反應：骨髓抑制、消化道反應、神經系統毒性 (四肢麻木、外周神經炎等)、血栓性靜脈炎。避免日光直射。
長春堿
霍奇金病、淋巴瘤、晚期蕈樣真菌病、晚期睪丸腫瘤、Kaposi肉瘤、組織細胞增生癥、絨癌、乳腺癌、卵巢癌、單核細胞白血病。
長春新堿——白血病、淋巴瘤、生殖細胞腫瘤、小細胞肺癌、尤文肉瘤、腎母細胞瘤、神經母細胞瘤、乳腺癌、消化道癌、黑色素瘤和多發性骨髓瘤。
兒童急淋
——長春新堿
——神經毒性
2.紫杉烷類——紫杉醇和多西他賽。
(1)紫杉醇——從紫杉樹干和樹皮中提取。
機制獨特——作用于處于聚合狀態的微管蛋白 ，妨礙紡錘體的形成，阻止細胞分裂，使細胞停止于G2/M期。
(2)多西他賽——半合成藥。
水溶性好，毒性較小。抗腫瘤作用比紫杉醇高1倍。
紫杉醇——卵巢癌、乳腺癌、非小細胞肺癌、頭頸癌、食道癌、精原細胞瘤、淋巴瘤及與艾滋病相關性卡氏肉瘤(Kaposi肉瘤)。
多西他賽——乳腺癌、非小細胞肺癌。
3.高三尖杉酯堿
從我國三尖杉屬植物中分離。
機制——干擾核蛋白體功能，阻止蛋白質合成 ，對S期細胞更敏感。
用于——急非淋、慢粒(白血病)、骨髓增生異常綜合征、真性紅細胞增多癥。
4.門冬酰胺酶——降解門冬酰胺 ，使瘤細胞缺乏此氨基酸，不能合成蛋白質。
用于——急性白血病、慢淋白血病、淋巴瘤、黑色素瘤。
(二)典型不良反應與禁忌癥
1.長春堿、長春新堿——骨髓抑制、消化道反應、神經毒性、血栓性靜脈炎、脫發;
2.紫杉醇——骨髓抑制、脫發、過敏反應;
3.高三尖杉脂堿——骨髓抑制、消化道反應、脫發、心臟毒性;
4.門冬酰胺酶——過敏反應、消化道反應。
二、用藥監護
(一)長春堿類：神經毒性 ——四肢麻木，腱反射消失，腹痛和便秘、麻痹性腸梗阻。
(二)紫杉醇：1.外周神經毒性;2.心臟毒性;3.超敏反應——特殊溶劑導致。
(三)多西他賽：骨髓抑制;液體潴留，超敏反應。
【小結2：第二組抗惡性腫瘤藥TANG】
2.干擾核酸合成 氟尿嘧啶、阿糖胞苷、巰嘌呤、甲氨蝶呤
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