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執業西藥師考試《藥劑學》第三章復習輔導
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第三章 滅菌制劑與無菌制劑
滅菌(sterilization)：是指用物理或化學等方法殺滅或除去所有致病或非致病的微生物繁殖體和芽孢的手段。
滅菌法(the technique of sterilization) ：系指殺滅或除去所有致病和非致病微生物繁殖體和芽孢的方法或技術
無菌(sterility)：系指在人一指定物體、介質或環境中，不得存在任何活的微生物。
無菌操作(asepic technique)：系指在整個操作過程中利用和控制一定條件，使產品避免被微生物污染的一種操作方法或技術。
防腐(antisepsis)：系指用物理或化學方法抑制微生物的生長與繁殖的手段，亦稱抑菌。對微生物的生長與繁殖具有抑制作用的物質稱抑菌劑或防腐劑。
消毒(disinfection)：系指用物理或化學方法殺滅或除去病原微生物的手段。對病原微生物具有殺滅或除去作用的物質稱消毒劑。
滅菌制劑：系指采用某一物理、化學方法殺滅或除去所有活的微生物繁殖體和芽孢的一類藥物制劑。
無菌制劑：系指采用某一操作方法或技術制備的不含任何活的微生物繁殖體和芽孢的一類藥物制劑。
滅菌法：物理滅菌法、化學滅菌法、無菌操作法
物理滅菌技術：利用蛋白質與核酸具有遇熱、射線不穩定的特性，采用加熱、射線和過濾方法，殺滅或除去微生物的技術稱為物理滅菌法，亦稱物理滅菌技術。
1.熱滅菌法：
干熱滅菌法：滅菌溫度和時間： 135 ~ 145℃滅菌 3 ~ 5h; 160 ~ 170℃滅菌 2 ~ 4h; 180 ~ 200℃滅菌 0.5 ~ 1h
火焰滅菌法：系指用火焰直接灼燒滅菌的方法。該法適用于耐火焰材質(如金屬、玻璃及瓷器等)的物品與用具的滅菌，不適合藥品的滅菌。
干熱空氣滅菌法：系指用高溫干熱空氣滅菌的方法。該法適用于耐高溫的玻璃和金屬制品以及不允許濕氣穿透的油脂類(如油性軟膏基質、注射用油等)和耐高溫的粉末化學藥品的滅菌，不適于橡膠、塑料及大部分藥品的滅菌。
2. 濕熱滅菌法：系指用飽和蒸氣 、沸水或流通蒸氣進行進行滅菌的方法。
熱壓滅菌法：系指用高壓飽和水蒸氣加熱殺滅微生物的方法。能殺滅所有細菌繁殖體和芽孢，適用于耐高溫和耐高壓蒸汽的所有藥物制劑 、玻璃容器、金屬容器、瓷器、橡膠塞、濾膜過濾器等。滅菌溫度(蒸氣表壓)和時間： 115℃(67kPa)、30min; 121℃(97kPa)、20min; 126℃(139kPa)、15min
影響濕熱滅菌因素：1.微生物的種類和數量：耐熱、壓次序：芽孢>繁殖體>衰老體。2蒸氣性質：飽和蒸氣>濕飽和蒸氣>過熱蒸氣 3.藥物性質和滅菌時間
滅菌溫度愈高，滅菌時間愈長。藥品被破壞的可能性愈大。原則：在達到有效滅菌的前提下，盡可能降低滅菌溫度和縮短滅菌時間。4.其他:介質pH值,介質的營養成分.中性最耐熱,堿性次之,酸性最弱. 抗熱性強,營養高.
流通蒸氣滅菌法:系指在常壓下，采用100℃流通蒸氣加熱殺滅微生物的方法。滅菌時間通常為30~60min。該法適用于消毒及不耐高熱制劑的滅菌。但不能保證殺滅所有的芽孢，不是可靠的滅菌法。
煮沸滅菌法:系指將待滅菌物品置沸水中加熱滅菌的方法。煮沸 時間通常為30~60min。該法滅菌效果較差，常用于注射劑、注射針等器皿的消毒。必要時加入適量的抑菌劑，如三氯叔丁醇、甲酚、氯甲酚等，以提高滅菌效果。
低溫間歇滅菌法:系指將待滅菌物置60~80℃的水或流通蒸氣中加熱60min，殺滅微生物繁殖體后，在室溫條件下放置24h，讓待滅菌物中的芽孢發育成繁殖體，再次加熱滅菌、放置，反復多次，直至殺滅所有芽孢。該法適用于不耐高溫、熱敏感物料和制劑的滅菌。
3. 過濾滅菌法:系指采用過濾法除去微生物的方法。該法屬于機械除菌方法，該機械稱為除菌過濾器。該法適用于對熱不穩定的藥液、氣體、水等物品的滅菌。
對滅菌用過濾器應有較高要求。常用的除菌過濾器：0.22µm的微孔濾膜器和0.3 µmG6垂熔玻璃濾器。
4. 射線滅菌法:系指采用輻射、微波和紫外線殺滅微生物和芽孢的方法。包括：(1)輻射滅菌法(2)微波滅菌法(3)紫外線滅菌法: 最強滅菌力的波長為254nm。滅菌機理：紫外線可導致核酸蛋白變性，又能使空氣中氧氣產生微量臭氧。紫外線穿透能力弱，并能被普通玻璃吸收，裝于容器中的藥物不能用紫外線滅菌
化學滅菌法:系指用化學藥品直接作用于微生物而將其殺滅的方法。殺菌劑是指對微生物具有觸殺作用的化學藥品。分為氣體殺菌劑和液體殺菌劑。殺菌劑只對微生物繁殖體有效，不能殺滅芽孢。殺菌效能決定于微生物的種類與數量、物體表面光潔度或多孔性以及殺菌劑的性質等。
無菌操作法:系指整個過程控制在無菌條件下進行的一種操作方法。無菌操作法包括無菌操作室的滅菌和無菌操作兩個環節。
D值：在一定溫度下，殺滅90%微生物(或殘存率為10%)所需的滅菌時間。
Z值：降低一個lgD值所需升高的溫度，即滅菌時間減少到原來的1/10時需要升高的溫度的度數，或在相同滅菌時間內，殺滅99%的微生物所需提高的溫度。
F值：在一定滅菌溫度(T)下給定的Z值所產生的滅菌效果與參比溫度(T0)下給定的Z值所產生的滅菌效果相同時所相當的時間。常用于干熱滅菌。
F0值：在一定溫度(T)、Z值為10℃所產生的滅菌效果與121℃、Z值為10℃所產生的滅菌效果相同時所相當的時間。僅限于熱壓滅菌。
生產廠區一般分為：一般生產區(無潔凈度要求)、控制區(10萬級)、潔凈區(1萬級)、無菌區(100級)
冷凍干燥：是將含有大量水分的物質，預先進行降溫凍結成固體，在真空條件下使冰直接升華為蒸汽而進行干燥的方法。
注射劑
注射劑的給藥途徑:?
1.靜脈注射
2.脊椎腔注射：必須等滲，pH5—8，注射不超過10ml。不加任何抑菌劑
3.肌內注射：肌肉組織中，一次劑量一般為1-5ml;
4.皮下注射：真皮與肌肉之間，注射劑量一般為1-2ml。
5.皮內注射：表皮與真皮之間，一次劑量在0.2ml以下。(過敏性試驗)
注射劑特點：
(1) 藥效迅速，作用可靠:藥劑直接注入人體組織或血管，所以吸收快，作用迅速。特別是靜脈注射，不需經過吸收階段，適用于搶救危重病人之用。注射劑由于不經過胃腸道，故不受消化液及食物的影響，作用可靠，易于控制。
(2) 適用于不能口服給藥的患者:如不能吞咽或昏迷的患者，可以注射給藥。
(3) 適用于不宜口服的藥物:某些藥物由于本身的性質不易被胃腸道吸收，或具有刺激性，或易被消化酶破壞等，可制成注射劑應用。如青霉素或胰島素可被消化液破壞，鏈霉素口服不易吸收。所以這些藥物只能作成注射劑，才能發揮它應有的療效
(4) 發揮局部定位作用:局部麻醉藥可以產生局部定位作用，如牙科和麻醉科用的.局麻藥等。
(5) 注射給藥不方便且注射時疼痛
(6) 制造過程復雜，生產費用較大，價格 較高。
質量要求：
(1) 無菌:注射劑成品中不應含有任何活的微生物和芽孢。
(2) 無熱原:無熱原是注射劑的重要質量指標，特別是用大量的，供靜脈注射及脊椎腔注射的藥物制劑。
(3) 澄明度:注射溶液要在規定條件下檢查，不得有肉眼可見的混濁或異物。
(4) 安全性:注射劑不能引起對組織刺激或發生毒性反應，特別是非水溶劑及一些附加劑，必須經過必要的動物實驗，確保使用安全。
(5) 滲透壓:滲透壓要求與血漿的滲透壓相等或接近。供靜脈注射的大劑量注射劑還應具有等張性。
(6) pH:注射劑的pH要求與血液相等或接近，血液pH7.4，注射劑一般控制在4～9的范圍內。
(7) 穩定性
(8) 降壓物質
1. 純化水：原水經蒸餾法、離子交換法、反滲透法或其它適宜的方法制得的供藥用的水。(原水處理：離子交換法，電滲析法，反滲透法)
注射用水：純化水經蒸餾所得的蒸餾水。(蒸餾法)
注射用油：評價標準：1.碘值，2.酸值，3.皂化值
等滲溶液：系指與血漿滲透壓相等的溶液，屬于物理化學概念。
等張溶液：系指滲透壓與紅細胞膜張力相等的溶液，屬于生物學概念。
冰點降低數據法：W=(0.52-a)/b
W：需加的等滲調節劑的百分含量。
a：藥物溶液的冰點下降度數?
b：1%的等滲劑的冰點下降度數，一般為氯化鈉，0.58
氯化鈉等滲當量法：指與1g藥物呈等滲效應的氯化鈉的量
X=0.009V-E·W?
X：配成體積為V的等滲溶液需加入氯化鈉的量(g)
V：欲配藥液體積(ml)?
E：1g藥物的氯化鈉等滲當量(查表或給出)
W：配制體積為V的藥物溶液需加入藥物的量
熱原
熱原(Pyrogens)是使人體產生致熱反應的物質。大多數細菌都能產生，致熱能力最強的是革蘭氏陰性桿菌所產生的熱原。霉菌甚至病毒也能產生熱原。熱原是微生物的一種內毒素. 內毒素=熱原=脂多糖。
熱原的性質
(1) 耐熱性 一般說來，熱原在60℃加熱1小時不受影響，100℃也不會發生熱解，在180℃3～4小時，250℃30～45分鐘或650℃1分鐘可使熱原徹底破壞。
雖然已經發現某些熱原具有熱不穩定性，但在通常注射劑滅菌的條件下，往往不足以使熱原破壞，這點必須引起注意;
(2) 濾過性 熱原體積小，約在1～5nm之間，故一般濾器均可通過。即使微孔濾膜，也不能截留。但活性炭可以吸附熱原;
(3) 水溶性 熱原能溶于水;
(4) 不揮發性 熱原本身不揮發，但在蒸餾時，往往可隨水蒸汽霧滴帶入蒸餾水，故應設法防止;
(5) 其它 熱原能被強酸、強堿破壞，也能被強氧化劑如高錳酸鉀或過氧化氫所鈍化，超聲波也能破壞熱原。
熱原的除去方法：
(1) 高溫法 對于注射用的針筒或其他玻璃器皿，在洗滌干燥后，于250℃加熱30分鐘以上，可以破壞熱原;
(2) 酸堿法 玻璃容器、用具還可用重鉻酸鉀硫酸清潔液或稀氫氧化鈉處理，可將熱原破壞;
(3) 吸附法 常用的吸附劑有活性炭，活性炭對熱原有較強的吸附作用，同時有助濾脫色作用，所以在注射劑中使用較廣。常用量為0.1%～0.5%。
此外還可用活性炭與白陶土合用除去熱原;
(4) 離子交換法 國內有用#301弱堿性陰離子交換樹脂10%與#122弱酸性陽離子交換樹脂8%成功地除去丙種胎盤球蛋白注射液中的熱原;
(5) 凝膠濾過去 國內有用二乙氨基乙基葡聚糖凝膠(分子篩)制備無熱原去離子水;
(6) 用反滲透法 通過三醋酸纖維膜除去熱原 這是近幾年發展起來有實用價值的新方法。此外，超濾法也能除去熱原。
(7) 超濾法：3.0-15nm孔徑的超濾膜有時除去熱原。
(8) 其他方法：二次以上濕熱滅菌或者適當提高滅菌溫度和時間除去熱原。
注射劑的制備工藝流程：原輔料和容器的前處理→稱量→配制→過濾→灌封→滅菌→質量檢查→包裝等，環境區域化分：潔凈區(冷卻，精濾，灌裝，封口)與控制區。需滅菌的產品一般1～5ml安瓿可用流通蒸氣滅菌100℃30分鐘，10～20ml安瓿使用100℃45分鐘。應在灌封后的12h內滅菌。
注射劑的附加劑：
1、緩沖劑：醋酸、醋酸鈉;枸櫞酸、枸櫞酸鈉;碳酸氫鈉、碳酸鈉;磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉;
2、增溶劑、潤濕劑、乳化劑：聚山梨酯(20 40 80)、Tween 80、泊洛沙姆188、卵磷脂、聚氧乙烯蓖麻油
3、助懸劑：明膠、MC、CMC-Na，用于混懸型注射劑。
4、延緩氧化的附加劑：焦亞硫酸鈉(酸性)、亞硫酸氫鈉(中性)、硫代硫酸鈉(堿性)、EDTA、CO2
5、等滲調節劑：氯化鈉、葡萄糖、甘油
6、局部止痛劑：苯甲醇、三氯叔丁醇、鹽酸普魯卡因、利多卡因
7、抑菌劑：苯甲醇、三氯叔丁醇、硫柳汞、苯酚 靜脈、脊椎不得加抑菌劑，一次>5ml 慎加
8、穩定劑：肌酐、甘氨酸、煙酰胺、辛酸鈉
9、填充劑：乳糖、甘氨酸、甘露醇
10、保護劑：乳糖、蔗糖、麥芽糖、人血紅蛋白
注射劑的過濾：主要靠介質的攔截作用。過濾方式為表面過濾和深層過濾。
過濾的影響因素：
由Poiseuille公式:V = Pπγ4/8ηl可知：
(1)操作壓力越大，濾速越快。
(2)藥液的粘度愈大，濾速愈慢。
(3)毛細管孔徑越小，阻力越大，濾速越慢。
(4)濾速與過濾器的過濾面積成正比(尤其是過濾初期)
(5)濾速與毛細管長度成反比，因此沉積的濾餅量愈多，濾速愈慢。
增加濾速的方法：
a. 加壓或減壓以提高壓力差
b. 升高濾液溫度以降低黏度
c. 先進行預濾，以減少濾餅的厚度
d. 設法使顆粒變粗以減少濾餅阻力
注射劑常用的過濾裝置：垂熔玻璃濾器(型號：G1～G6，孔徑由大→小)，微孔濾膜過濾器(注射劑大生產)常用的助濾劑有：紙漿、硅藻土、滑石粉、活性碳等。
輸 液
輸液定義：指由靜脈滴注輸入體內的大劑量注射劑。
輸液的分類：電解質輸液、營養輸液與膠體輸液、含藥輸液。(等滲或偏高滲，不得添加抑菌劑)
注射用無菌粉末又稱粉針，臨用前用滅菌注射用水溶解后注射，適用于在水中不穩定的藥物，特別是對濕熱敏感的抗生素及生物制品。
冷凍干燥工藝過程：(1)預凍(2)升華干燥(3)再干燥
眼用制劑：
滴眼劑的質量要求：
1.pH值: pH值范圍為：5～9。
2.滲透壓
3.無菌：(1)眼部外傷用藥(包括術后用藥)：應絕對無菌，一般滅菌后立即使用，單劑量包裝，不得加抑菌劑。(2)一般性眼病用藥：無致病菌，不得有綠膿桿菌、金黃葡萄球菌等，為多劑量制劑，用藥過程易染菌，需加入抑菌劑，要在1～2小時內達到無菌。
4.可見異物
5.黏度：合適的黏度應在4.0-5.0mPa·s之間。
吸收途徑：
①角膜→前房→虹膜
②結膜→鞏膜→眼球后部
影響吸收的因素：
1.藥物從眼瞼縫隙的損失：
2.藥物的外周血管消除
3.pH與pKa：脂溶性適中
4.刺激性
5.表面張力：愈小愈好
6.粘度
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